乙型肝炎病毒(HBV)表达的调节

本发明公开用于减少HBV mRNA、DNA和蛋白质表达的反义化合物和方法。此类方法、化合物以及组合物适用于治疗、预防或改善HBV相关疾病、病症或病状。

专利类型: 发明专利
申请(专利)号: CN202010047402.2
申请日期: 2012年4月20日
公开(公告)日: 2020年5月19日
公开(公告)号: CN111172162A
主分类号: C12N15/113,C,C12,C12N,C12N15
分类号: C12N15/113,A61K31/7088,A61P1/16,A61P29/00,A61P35/00,A61P31/20,A61P37/06,C,A,C12,A61,C12N,A61K,A61P,C12N15,A61K31,A61P1,A61P29,A61P35,A61P31,A61P37,C12N15/113,A61K31/7088,A61P1/16,A61P29/00,A61P35/00,A61P31/20,A61P37/06
申请(专利权)人: 葛兰素史克公司
发明(设计)人: 埃里克·E·斯威兹,苏珊·M·弗赖尔,迈克尔·L·麦凯莱布
主申请人地址: 英国伦敦
专利代理机构: 北京市君合律师事务所
代理人: 赵昊,杜丹
国别省市代码: 英国;GB
主权项: 1.一种化合物,其包含单链的修饰的寡核苷酸,其中所述单链的修饰的寡核苷酸由具有SEQ ID NO:226的核酸碱基序列的20个连接的核苷组成,其中所述修饰的寡核苷酸的整个长度的至少96%与编码乙型肝炎病毒(HBV)的核酸互补且至少所述修饰的寡核苷酸的核苷上包含2’-O-甲氧基乙基糖、至少一个为硫代磷酸酯键的修饰的核苷间键和为5-甲基胞嘧啶的修饰的核碱基,且其中所述修饰的寡核苷酸包含 间隔段,其由连接的脱氧核苷组成; 5’翼段,其由连接的核苷组成;以及 3’翼段,其由连接的核苷组成; 其中所述间隔段位于所述5’翼段与所述3’翼段之间,其中每个翼段的每个核苷均包含2’-O-甲氧基乙基糖,其中每个核苷间键均为硫代磷酸酯键,并且其中每个胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。 2.如权利要求1所述的化合物,其中所述修饰的寡核苷酸与SEQ ID NO:1至少98%互补。 3.如权利要求1所述的化合物,其中所述修饰的寡核苷酸与SEQ ID NO:1100%互补。 4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物,其中所述化合物由所述单链的修饰的寡核苷酸组成。 5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物,其中所述化合物是缀合的反义化合物。 6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物,其中所述间隔段由6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个连接的核苷组成。 7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物,其中所述修饰的寡核苷酸还包含: 间隔段,其由10个连接的脱氧核苷组成; 5’翼段,其由1-5个连接的核苷组成;以及 3’翼段,其由1-5个连接的核苷组成; 其中每个翼段的每个核苷均包含2’-O-甲氧基乙基糖;且其中每个核苷间键为硫代磷酸酯键。 8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物,其中所述修饰的寡核苷酸还包含: 间隔段,其由10个连接的脱氧核苷组成; 5’翼段,其由5个连接的核苷组成;以及 3’翼段,其由5个连接的核苷组成; 其中每个翼段的每个核苷均包含2’-O-甲氧基乙基糖;其中所述修饰的寡核苷酸的每个核苷间键均为硫代磷酸酯键,并且其中所述修饰的寡核苷酸的每个胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。 9.一种组合物,其包含如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其盐,以及药学上可接受的载体或稀释剂中的至少一个。 10.权利要求1-8中任一项所述的化合物或权利要求9所述的组合物在制备用于治疗主体中HBV相关疾病、病症或病状的药物中的用途,其中所述疾病、病症或病状是黄疸、肝纤维化、炎症、肝硬化、肝衰竭、肝癌、弥漫性肝细胞炎症性疾病、噬血细胞综合征、血清肝炎、HBV病毒血症或与肝脏疾病相关的移植。 11.权利要求1-8中任一项所述的化合物或权利要求9所述的组合物在制备用于治疗主体中HBV相关疾病、病症或病状的药物中的用途,其中所述疾病、病症或病状是肝炎。 12.权利要求1-8中任一项所述的化合物或权利要求9所述的组合物在制备用于治疗主体中HBV相关疾病、病症或病状的药物中的用途,其中所述疾病、病症或病状是血清肝炎。 13.权利要求1-8中任一项所述的化合物或权利要求9所述的组合物在制备用于降低HBV感染的主体中的HBsAG水平的药物中的用途。
法律状态: 公开