一种用于婴幼儿狭窄血管可吸收血管支架涂层的制备方法

本发明提供了一种用于婴幼儿狭窄血管的可吸收血管支架涂层的载药胶束的制备方法,包括以下步骤:S1:将待包封药物溶解在适量乳化剂中,然后加入壳聚糖‑聚对二氧环己酮两亲性嵌段共聚物充分混匀配成药物‑共聚物溶液;S2:将S1所得的药物‑共聚物溶液逐滴至预先配制好的乳化剂水溶液中,并持续搅直到形成稳定的载药胶束溶液;S3:将S2所述胶束溶液经减压蒸发去除乳化剂后再搅拌,产物依次经离心分离、过滤、透析,即得载药胶束;并具体公开了将载药胶束喷涂在可吸收血管支架表面制备载药涂层,显著提高了其生物相容性,并达到了pH响应型载药胶束随支架骨架及空白顶层降解的pH值变化而达到缓释药物的目的。

专利类型: 发明专利
申请(专利)号: CN202110246916.5
申请日期: 2021年3月5日
公开(公告)日: 2021年6月25日
公开(公告)号: CN113018518A
主分类号: A61L31/06,A,A61,A61L,A61L31
分类号: A61L31/06,A61L31/04,A61L31/16,A61L31/14,C08G81/00,B05D7/24,B05D7/00,B05D1/02,B05D3/10,A,C,B,A61,C08,B05,A61L,C08G,B05D,A61L31,C08G81,B05D7,B05D1,B05D3,A61L31/06,A61L31/04,A61L31/16,A61L31/14,C08G81/00,B05D7/24,B05D7/00,B05D1/02,B05D3/10
申请(专利权)人: 上海交通大学医学院附属新华医院
发明(设计)人: 孙锟,孙晶,陈笋,白凯,鲁亚南,王璐,王富军,赵帆,黄继红
主申请人地址: 200093 上海市杨浦区控江路1665号
专利代理机构: 上海容慧专利代理事务所(普通合伙)
代理人: 于晓菁
国别省市代码: 上海;31
主权项: 1.一种用于婴幼儿狭窄血管可吸收血管支架涂层的聚合物载药胶束溶液的制备方法,其特征在于,包括以下步骤: S1:将待包封药物溶解在适量乳化剂中,然后加入壳聚糖-聚对二氧环己酮两亲性嵌段共聚物(即Chitosan-b-PPDO共聚物)充分混匀配成药物-共聚物溶液,其中,所述待包封药物与Chitosan-b-PPDO共聚物的质量比10:20~60;优选的,所述,所述待包封药物与Chitosan-b-PPDO共聚物的质量比10:25; S2:将S1所得的药物-共聚物溶液逐滴至预先配制好的乳化剂水溶液中,并持续搅拌12~36h,直到形成稳定的载药胶束溶液,其中,所述乳化剂水溶液中乳化剂:水的质量比为1:0.5~2,且所述药物-共聚物溶液占所述乳化剂水溶液质量的2~10%;优选的,所述持续搅拌时间为24h;优选的,药物-共聚物溶液占所述乳化剂水溶液质量的3.5%;优选的,所述乳化剂水溶液中乳化剂:水的质量比为1:1; S3:将S2所述胶束溶液经减压蒸发去除乳化剂后再搅拌2~4小时,产物依次经离心分离获得上清液、上清液再经过滤获得滤液、滤液再经过透析,以至完全除去未包封的共聚物以及残留的乳化剂,即得所述聚合物载药胶束溶液;优选的,所述搅拌时间为3h。 2.一种用于婴幼儿狭窄血管可吸收血管支架涂层的聚合物空白胶束溶液的制备方法,其特征在于,包括以下步骤: S1’:将壳聚糖-聚对二氧环己酮两亲性嵌段共聚物溶解在少量乳化剂中配成共聚物溶液,然后逐滴滴至预先配制好的乳化剂水溶液中,并持续搅拌12~36h,直到形成稳定的胶束溶液,其中,所述乳化剂水溶液中乳化剂:水的质量比为1:0.5~2,且所述共聚物溶液占所述乳化剂水溶液质量的2~10%;优选的,所述持续搅拌时间为24h;优选的,共聚物溶液占所述乳化剂水溶液质量的3.5%;优选的,所述乳化剂水溶液中乳化剂:水的质量比为1:1; S2’:将S1所述胶束溶液经减压蒸发去除乳化剂后再搅拌2~4小时,产物依次经离心分离获得上清液,上清液再经过滤获得滤液,滤液再经过透析,以至完全除去未绑定的共聚物和残留的乳化剂,即得;优选的,所述搅拌时间为3h。 3.根据权利要求1所述的用于婴幼儿狭窄血管的可吸收血管支架涂层的聚合物载药胶束溶液的制备方法,其特征在于,S1中,所述药物为抗平滑肌细胞增殖药物和/或抗炎药物。 4.根据权利要求3所述的用于婴幼儿狭窄血管的可吸收血管支架涂层的聚合物载药胶束溶液的制备方法,其特征在于,所述抗平滑肌细胞增殖药物为雷帕霉素。 5.根据权利要求3所述的用于婴幼儿狭窄血管的可吸收血管支架涂层的聚合物载药胶束溶液的制备方法,其特征在于,所述抗炎药物为布洛芬。 6.根据权利要求1所述的用于婴幼儿狭窄血管可吸收血管支架涂层的聚合物载药胶束溶液的制备方法或权利要求2所述的用于婴幼儿狭窄血管的可吸收血管支架涂层的聚合物空白胶束溶液的制备方法,其特征在于,S1和S1’中,所述壳聚糖-聚对二氧环己酮(PPDO)两亲性嵌段共聚物如式Ⅰ所示, 其中,R为H或OCH3;n1和n2均为正整数且n1:n2为1:10~20。 7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述壳聚糖-b-聚对二氧环己酮(PPDO)两亲性嵌段共聚物的制备方法包括如下步骤: 其中,R为H或OCH3,n1和n2均为正整数且n1:n2为1:10~20。 8.根据权利要求1所述用于婴幼儿狭窄血管可吸收血管支架涂层的聚合物载药胶束溶液的制备方法或权利要求2所述用于婴幼儿狭窄血管可吸收血管支架涂层的聚合物空白胶束溶液的制备方法,其特征在于,所述乳化剂为丙酮、二氯甲烷或氯仿。 9.根据权利要求1所述的用于婴幼儿狭窄血管的可吸收血管支架涂层的聚合物载药胶束溶液的制备方法或权利要求2所述的用于婴幼儿狭窄血管的可吸收血管支架涂层的聚合物空白胶束溶液的制备方法,其特征在于,S3和S2’中,所述减压蒸发的温度为160~170℃,且所述减压蒸发的压力为1~3mmHg;优选的,S3和S2’中,所述减压蒸发的温度为165℃,且所述减压蒸发的压力为2mmHg。 10.根据权利要求1所述用于婴幼儿狭窄血管可吸收血管支架涂层的聚合物载药胶束溶液的制备方法或权利要求2所述用于婴幼儿狭窄血管可吸收血管支架涂层的聚合物空白胶束溶液的制备方法,其特征在于,S3和S2’中,所述过滤为采用微孔滤膜过滤。 11.根据权利要求1所述用于婴幼儿狭窄血管的可吸收血管支架涂层的聚合物载药胶束溶液的制备方法或权利要求2所述用于婴幼儿狭窄血管的可吸收血管支架涂层的聚合物空白胶束溶液的制备方法,其特征在于,S3和S2’中,所述透析条件为采用截留分子量≥3500透析袋。 12.一种用于制备婴幼儿狭窄血管可吸收血管支架涂层的聚合物载药胶束溶液,其特征在于,采用权利要求1~11任一项所述方法制备获得。 13.一种用于制备婴幼儿狭窄血管的可吸收血管支架涂层的聚合物空白胶束溶液,其特征在于,采用权利要求2、7~11任一项所述方法制备获得。 14.一种用于制备婴幼儿狭窄血管可吸收血管支架涂层胶束的喷涂方法,其特征在于,包括以下步骤: S1制备载药涂层:以权利要求13所述的聚合物载药胶束溶液为喷涂液,采用超声喷涂工艺将其均匀喷涂在可吸收血管支架表面获得含药物涂层的可吸收血管支架; S2制备空白涂层:以权利要求14所述的聚合物空白胶束溶液为喷涂液,采用超声喷涂工艺将其均匀喷涂在所述含药物涂层的可吸收血管支架表面,以获得含空白涂层的可吸收血管支架,其中,所述含药物涂层:空白涂层数之比为7:3。 15.根据权利要求14所述的喷涂方法,其特征在于,所述药物涂层包括雷帕霉素药物涂层和/或布洛芬药物涂层。 16.根据权利要求15所述的喷涂方法,其特征在于,所述药物涂层包括雷帕霉素药物涂层和布洛芬药物涂层,且所述雷帕霉素药物涂层:布洛芬药物涂层数之比为4:3。 17.根据权利要求14~16任一项所述的喷涂方法,其特征在于,S1所述超声喷涂工艺包括: S11:将可吸收血管支架经酸洗清除支架表面杂质、超纯水冲洗以去除其表面的酸,真空干燥后固定于自动超声喷涂仪上; S12:将聚合物载药胶束溶液装夹到微量注射泵上,采用超声喷涂工艺将其均匀喷涂在可吸收血管支架表面获得含药物涂层的可吸收血管支架,其中,所述超声喷涂工艺中,超声功率为2~5W,优选3.5W;微量注射泵流量为3~5mL/h,优选4mL/h;氮气气压为2~5psi,优选3.5psi;转动心轴的旋转速度100~300rpm,优选200rpm。 18.根据权利要求17所述的喷涂方法,其特征在于,S12步骤包括: A.制备含雷帕霉素的药物涂层:以雷帕霉素聚合物载药胶束溶液为喷涂液,采用超声喷涂工艺将其均匀喷涂在可吸收血管支架表面,获得含雷帕霉素药物涂层的可吸收血管支架,其中,所述超声喷涂工艺中,超声功率为2~5W,优选3.5W;微量注射泵流量为3~5mL/h,优选4mL/h;氮气气压为2~5psi,优选3.5psi;转动心轴的旋转速度100~300rpm,优选200rpm; 或B.制备含布洛芬的药物涂层:以布洛芬聚合物载药胶束为喷涂液,采用超声喷涂工艺将其均匀喷涂在可吸收血管支架表面获得含布洛芬药物涂层的可吸收血管支架,其中,所述超声喷涂工艺中,超声功率为2~5W,优选3.5W;微量注射泵流量为3~5mL/h,优选4mL/h;氮气气压为2~5psi,优选3.5psi;转动心轴的旋转速度100~300rpm,优选200rpm; 或C.制备含雷帕霉素和布洛芬的混合药物涂层:以雷帕霉素聚合物载药胶束溶液为喷涂液,采用超声喷涂工艺将其均匀喷涂在所述可吸收血管支架表面;然后再以布洛芬聚合物载药胶束溶液为喷涂液,采用超声喷涂工艺将其均匀喷涂在上述制备的含雷帕霉素药物涂层的可吸收血管支架表面,且雷帕霉素药物涂层:布洛芬药物涂层数之比为4:3,获得含混合载药涂层的可吸收血管支架,其中,所述超声喷涂工艺中,超声功率为2~5W,优选3.5W;微量注射泵流量为3~5mL/h,优选4mL/h;氮气气压为2~5psi,优选3.5psi;转动心轴的旋转速度100~300rpm,优选200rpm。 19.根据权利要求14~16任一项所述的喷涂方法,其特征在于,S2所述超声喷涂工艺包括: S21:将可吸收血管支架经酸洗清除支架表面杂质、超纯水冲洗以去除其表面的酸,然后真空干燥后固定于自动超声喷涂仪上; S22:以上述聚合物空白胶束溶液为喷涂液,采用超声喷涂工艺将其均匀喷涂在所述含药物涂层表面的可吸收血管支架上,获得含空白层的可吸收血管支架,其中,所述含药物涂层:空白涂层数之比为7:3;所述超声喷涂工艺中,超声功率为2~5W,优选3.5W;微量注射泵流量为3~5mL/h,优选4mL/h;氮气气压为2~5psi,优选3.5psi;转动心轴的旋转速度100~300rpm,优选200rpm。
法律状态: 公开