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①课题来源与背景：课题属于公司自选课题。氢溴酸高乌甲素是从毛莨科植物高乌头根中提取得到的有效成分为拉帕乌头碱的氢溴酸盐，具有较强的镇痛作用，相当于吗啡镇痛的作用，是普通镇痛药氨基比林的7倍，镇痛效果与杜冷丁相当，也是曲马多的替代品种，可作为治疗癌症疼痛的优选药物。在众多氢溴酸高乌甲素制剂中，氢溴酸高乌甲素片是国内首创的非成瘾性长效镇痛药，镇痛效果较去痛片10倍以上，适用于中度以上的疼痛，其镇痛作用持久，还具有局部麻醉，降温，解热和抗炎消肿作用，无致畸胎致突变作用，也不会发生蓄积中毒。因此，在临床应用中具有适应范围广、镇痛效果好的特点。但由于制备工艺及技术的局限，市售的氢溴酸高乌甲素片(普通糖衣片)，服用存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。 ②技术原理及性能指标：该发明提供了一种具有高溶出度的氢溴酸高乌甲素片及制备工艺。该工艺独创性地采用了原料药与表面活性剂吐温80共研磨的方法，通过该方法制备的无定形混合物易粉碎成微粒，用该种微粒制备的固体口服制剂具有很好的分散性能和溶出度。将该混合物过300目筛，以乳糖和微晶纤维素为填充剂，浓度为6%～15%的聚维酮K30乙醇溶液为粘合剂，加入硬脂酸镁等其他药学上可接受的辅料混合均匀，通过湿法制粒制成的氢溴酸高乌甲素普通糖衣片其溶出度与稳定性均得到了很大的提升。特别是，当氢溴酸高乌甲素、吐温80的质量比为1：0.2时，该发明制备的氢溴酸高乌甲素片的溶出性能特别突出，而且在不同pH的介质中15分钟溶出均能达到85%以上。 ③技术的创造性与先进性：传统工艺生产的氢溴酸高乌甲素片因其技术的局限性，生产过程中存在制粒困难、溶出度差及裂片现象，质量的稳定性及临床效果仍有欠缺。而该发明提供的工艺技术，选用了传统工艺中未曾使用到的增溶剂-吐温80，同时改进了原料药与增溶剂的制备方式。通过将原料药与表面活性剂吐温80共研磨的方式改善了溶出，从而提高了氢溴酸高乌甲素片的溶出度，制备所得的氢溴酸高乌甲素片可压性和稳定性良好，能达到预期临床效果，更适合人体口服给药。 ④技术的成熟程度，适用范围和安全性：作为公司主导产品，氢溴酸高乌甲素片的生产技术相对成熟，原料(原研单位)和制剂均为国内首创。经临床验证，其镇痛效果显著，疗效确切，安全性高，无成瘾性，无致畸、致突变作用，对免疫系统也无蓄积、刺激、变态反应以及毒性作用。因此，常用于治疗顽固性疼痛，经卫生部和国际癌痛治疗研究会议认可并推荐，用作“癌痛病人三阶梯止痛疗法”轻、中度镇痛药，是临床和家庭用于治疗此类病症的常用药物。通过对该发明生产的氢溴酸高乌甲素片在光照，高温，高湿条件下对外观，溶出度，杂质，含量影响的验证，及稳定性考察。结果表明，经新工艺制备的氢溴酸高乌甲素片片面光洁，外观无裂纹，溶出度明显，含量较高，且稳定性好，安全性好，更适宜于临床给药。 ⑤应用情况及存在的问题： 采用该发明工艺制备的氢溴酸高乌甲素片镇痛、局部麻醉、降温、解热和消肿作用较传统工艺制备的效果更为显著，能达到预期临床效果，且工艺简单，大大降低了生产成本低，非常适合工业化生产，市场前景十分广阔。 ⑥历年获奖情况：氢溴酸高乌甲素原料药/片剂/注射剂等系列产品，荣获国家医药总局优质产品奖、国家优质产品银奖，连续多年评为甘肃省“名牌产品”、“兰州市名牌产品”，同时也被列入了甘肃省“陇药大品种目录”。

课题来源与背景：2012年国家自然科学基金项目（项目编号：81260547）。 研究目的与意义：分娩疼痛是世界上疼痛阈值最高的疼痛种类之一，对于分娩疼痛，迄今为止，尚无令人满意的镇痛方法，非药物、无创伤镇痛已成为现代研究的热点。由于临床常用的分娩镇痛药物如，杜冷丁注射，镇痛效果明显，但其有可能通过胎盘进入胎儿体内对新生儿产生一过性的不良影响，针灸镇痛具有历史悠久、效果明显，无创伤，对母婴安全无副作用的优势所在，探讨电针不同穴位对大鼠分娩镇痛效应及其神经递质作用机制，为分娩镇痛提供一种有效、操作简单、对母婴安全、无损伤的治疗方法，为电针分娩镇痛的进一步研究提供科学依据和理论基础。 主要论点与论据：现代医学认为神经递质对痛觉信息有致痛和镇痛双向调节的作用。中医学认为疼痛在于气、血运行障碍，“不通则痛、不荣亦痛”。针刺有“通其经脉，调其血气”来达到“通则不痛”的镇痛作用。针刺镇痛历史悠久，疗效明显，但其潜在机制尚未清楚。创见与创新：该课题是在前期课题的基础上，进一步探讨不同穴位电针对分娩大鼠的镇痛效应，并应用Real-timePCR、Western blot等现代分子生物学技术检测不同穴位电针对分娩大鼠大脑、脊髓组织中DA、5-HT、NE、PDY及其受体的mRNA和蛋白质表达水平，完成了对120例模型孕鼠的实验观察及各项检测指标，阐明电针分娩镇痛作用及其神经递质作用机制，为分娩疼痛提供一种安全有效。操作简单的治疗方法，亦为电针对分娩镇痛的进一步研究提供科学依据和理论基础。 社会经济效益：电针分娩镇痛，是一种对母、婴安全有效、操作简单、无损伤的方法，已在省内三甲医院临床广泛应用，并得到产妇的认可，产生了良好的社会效益及无法估量的经济效益；培养并毕业的硕士研究生6名；发表研究论文8篇，其中SCI收录2篇，中文核心期刊4篇，省级以上刊物2篇；参加全国中西医结合妇产科研究进展学术研讨会二次。 存在的问题：该研究是从神经递质方面来揭示针灸分娩镇痛的作用机制，研究成果可为分娩镇痛提供一种有效、操作简单、对母婴安全、无损伤的治疗方法；为电针分娩镇痛的进一步研究提供科学依据和理论基础。但针灸分娩镇痛机制复杂，对此，还需要从临床至基础两方面来加以论证或及从细胞信号传导通路方面来阐释针灸分娩镇痛的作用机制。

该研究用于妊娠40-70天早孕，要求终止妊娠患者，方法：术前1天口服米非司酮150mg，术前8小时禁食水，术前1小时应用卡前列甲酯栓0.5mg，置于阴道后穹隆，建立静脉通路，术前静脉给予杜冷丁50mg，异丙嗪25mg，3分钟后患者无反应，开始手术。实施此方法用于无痛人流病例80例，得出结论：米非司酮与卡前列甲酯栓在无痛人流过程中的应用，可有效软化宫颈，从而减少术中对宫颈的刺激，缩短手术时间，减少手术并发症，提高了流产成功率。米非司酮联合卡前列甲酯栓+度异合剂用于无痛人流，该成果为无痛人流提供了新的途径，不仅对促进宫颈软化，减少术中操作对宫颈刺激，减少手术并发症，提高了流产成功率，且实现了经济、安全、有效的无痛人流。

疼痛治疗已成为当今医学发展面临的巨大挑战之一。据报道，全世界约有1/3的人都在忍受持续或周期性疼痛的折磨，而美国每年在解决疼痛相关社会问题的花费大约是1千亿美金。吗啡和杜冷丁等阿片类药物是临床上最广泛使用的镇痛药，虽然具有较好的疗效，但它们在治疗过程中的副反应，特别是其严重的耐受性和成瘾性，使得其临床应用具有很大的局限性。因此，研发出新型的低副作用阿片类镇痛新药具有重要意义。内吗啡肽为Mu阿片受体的内源性的高效激动剂，被视为潜在可替代吗啡的深层次镇痛药物。该项目在已有的研究基础上，以内源性的阿片肽和神经肽FF为化学模板，在决定其药理学功能的关键位点，利用组合化学的策略进行系统地化学修饰，构建全新的嵌合肽分子，并筛选出高效镇痛的先导化合物，该化合物表现出比内吗啡肽2更强、更持续的中枢镇痛活性，并具有无耐受作用等优点。从而为疼痛的产生和临床治疗提供有效的实验支持和理论依据，并为镇痛类多肽新药研发提供全新的思路。

毒麻精神药品是指具有中枢抑制作用，使用后能产生欣快感，连续使用极易成瘾的药物。一旦出现管理疏漏、误用或滥用可能导致人体损害和社会危害，同时，这类物品的存储需要特定的温度湿度环境，主要有吗啡、杜冷丁、芬太尼、可待因、大麻等。该项目产品采用RFID、高精度传感模块、云处理、嵌入式系统、指纹识别、非接电子标签加解密、多安全级架构、二维码以及移动互联设备软件开发等技术，实现了毒麻药品的高安全级存储环境可控的科学化标准化管理。其中，高精度传感模块技术、非接触式电子标签加解密技术、RFID技术以及移动互联设备软件开发技术，该中心处于国内领先水平。产品将用于毒麻药品、机密文件等需要保密、监控的物品存放。产品样品已提供给合作企业哈药集团销售公司，处于区域试验阶段。

该项目为2010年度富阳市科技发展计划项目，项目计划编号：2010SF02.术后疼痛会产生强烈的应激反应，过强的应激反应给机体带来严重的代谢和内稳态的紊乱。尤其对于高龄患者，强烈的应激会使心血管代偿和功能减弱的高龄患者发生心血管意外的几率上升，且不利于高龄患者术后恢复。随着社会老龄化的进展，高龄髋关节损伤及术后治疗逐渐增加，如何选择对高龄术后镇痛，有直接影响高龄患者愈合，多采用术后椎管内置管行硬膜外镇痛或肌注杜冷丁、静脉芬太尼等，但经临床观察发现，高龄患者由于并存腰椎增生，钙化等且常伴椎管狭窄，给置管造成困难，肌注杜冷丁，并不能完全抑制应激反应，常引发呕吐，对高龄病人更宜造成误吸，芬太尼静脉泵给药有延长性呼吸抑制可能，该研究针对上述情况，采用舒芬太尼0.04～0.06ug/kg/h微量泵匀速注射维持镇痛，可提供有效的镇痛治疗，能够降低高龄患者过度应激状态，对心血管功能影响较轻，有利于患者术后康复。该技术在该单位应用多年，临床疗效满意。同名论文《舒芬太尼对高龄髋关节术后应激反应的影响》已在国家级医学杂志《中国现代医生》发表，同时该技术在国家级学术会议交流，应用推广。

亚低温在重度颅脑损伤中的应用及护理要点的研究，其创新点为：①探讨了亚低温治疗65例颅脑损伤患者的实用价值、以及护理要点的研究对临床护理工作的指导应用。对提高重度颅脑损伤病人的生存率、改善病人愈后、提高病人生存质量具有重要的临床意义。②在国内最早使用摄氏4度凉水圈套于患者头部，提高降温效果。③应用亚低温治疗的同时不使用杜冷丁以免引起患者窒息。研究结果为治疗和护理某些特殊类型的颅脑损伤，如原发性脑干损伤、下丘脑损伤等导致中枢性高热、颅脑损伤伴有重度的颅内高压等，可应用于治疗重度颅脑损伤、脑出血、脑血管畸形等患者的临床，具有实用价值，有明显的创新性和临床应用价值。

该项目的主要研究目是通过基因工程技术探索新的镇痛方法，为临床治疗慢性疼痛和晚期顽固性癌疼提供研究基础。主要治疗疼痛的药物仍是阿片类药物，但是有诸多的副作用，如引起过度镇静、呼吸抑制、便秘以及成瘾等。寻找更方便、有效、作用持久且经济、安全的镇痛方法，成为人们关注的课题。脑啡肽是一种神经递质，阿片受体的内源性配体，通过阿片受体介导的抑制腺苷酸环化酶、抑制磷脂酰肌醇水解等细胞内信号传导途径发挥作用。其镇痛效果好，副作用极小。但甲硫氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽极易被脑啡肽酰胺酶A或脑啡肽酰胺酶B降解成无活性的衍生物。课题组从大鼠脑和人脑中扩增出前脑啡肽原基因。将前脑啡肽原基因(PENK)利用逆转录病毒载体整合到大鼠成纤维上皮细胞(NIH3T3细胞)的基因组中，制成能传代并持续表达脑啡肽的转基因细胞株(NIH3T3/PENK细胞)。同时制作大鼠坐骨神经慢性压迫疼痛模型(CCI模型，即结扎大鼠右侧坐骨神经干，致使右侧足底部的热刺激缩足反射潜伏期缩短)。将造模成功的大鼠随机分为三组，空囊中：将海藻酸钠-多聚赖氨酸-海藻酸钠微囊(APA微囊)移植入大鼠的蛛网膜下腔；裸细胞组：将转前脑啡肽原基因的NIH3T3细胞株(NIH3T3/PENK)移植入大鼠的蛛网膜下腔；微囊化细胞组：将微囊化转前脑啡肽原基因的NIH3T3细胞株(APA－NIH3T3/PENK)移植入大鼠的蛛网膜下腔。观察三组移植后右侧足热痛阈变化的规律。同时用放射免疫法检测脑脊液中脑啡肽的含量、免疫组化检测脊髓背角N-甲基-D-天冬氨酸受体2B亚基(NR2B)的表达情况。结果：移植5天后与APA空囊组相比NIH3T3/PENK移植组、APA－NIH3T3/PENK移植组右侧爪的热痛阈都明显增高，说明移植NIH3T3/PENK、APA－NIH3T3/PENK均产生镇痛作用。脑脊液灌流结果也证实了移植细胞组脑脊液亮氨酸脑啡肽的含量高于空囊组，说NIH3T3/PENK细胞的确可以持续分泌脑啡肽，并具有生物活性，发挥中枢镇痛作用。微囊化细胞组镇痛效果好于裸细胞组与微囊的免疫隔离作用相关。该实验结果表明该研究通过基因工程技术探索到一种新的镇痛方法，对于晚期癌痛长期使用杜冷丁及耐药的患者及长期慢性疼痛的患者提供了新的治疗希望。

研究发明了两种α-海螺毒素变体多肽和编码这两种多肽的基因、以及两种多肽的制备方法和用途。两种多肽由成熟的α-海螺毒素肽经过氨基酸替换、修饰和生物活性筛选而得，通过基因工程的方法制备。它们拮抗神经元型烟碱样乙酰胆碱受体的活性，具高效镇痛与神经损伤修复的功能，可申报1-2类新药。由于这两种新的镇痛肽镇痛持续时间长、毒副作用小，不作用于阿片受体-不会成瘾，不同于美国的同类产品、它们不须脑腔或锥管注射，制备工艺简便、产品性能稳定，因此在治疗癌痛、艾滋病痛、神经痛、风湿痛、手术创伤痛等疼痛中的应用，比杜冷丁、也比海螺毒素(美国)具有更好的应用前景。合作方式：技术转让。专利号：ZL200510022671.9；ZL200510022672.3。

阻塞型睡眠呼吸暂停综合症，严重影响患者正常的生活和工作，据统计其发病率为1.9%。由于术后确实存在的剧疼，使大量该类患者不敢接受手术治疗。而该止疼措施的出现，为该病患者增添了接受治疗的勇气，社会意义及经济效益巨大。该研究对腭咽成形术后疼痛综合止痛措施：包括①心理疏导；②应用杜冷丁、非那根、维生素B6，地塞米松等药物；③下颌下区贴敷自制止痛膏药。结果显示试验组42例中术后3小时轻度疼痛以下人数，试验组35人，对照组3人，两组比较差异有显著性，表明该止痛方案效果良好。