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背景:重度抑郁症的发生通常与遗传因素与环境因素相关.目前,重度抑郁症的诊断仍主要依赖于临床访谈及症状评估,缺乏明确且可重复的生物学标志物,容易造成误诊与漏诊,延误治疗时机.
目的:通过全面的全基因组孟德尔随机化分析,鉴定可作为重度抑郁症治疗潜在靶点的可成药基因.
方法:将来自药理学可干预基因的表达数量性状位点数据和蛋白质数量性状位点数据,与重度抑郁症的全基因组关联研究数据(177 377例病例,445 321例对照)进行整合,通过孟德尔随机化分析鉴定与重度抑郁症存在因果关系的可成药基因.利用富集分析、蛋白质-蛋白质相互作用网络构建、药物靶点鉴定和分子对接模拟等分析,以进一步探索潜在的治疗策略.
结果与结论:①共分析了4 394个可成药基因,鉴定出21个与重度抑郁症显著相关的可成药基因.贝叶斯共定位分析显示,BTN3A3(嗜乳脂蛋白亚家族3成员A3)、CISD1(铁硫结构域1)和PSMB4(蛋白酶体20S亚基β4)的基于近似贝叶斯因子的假设4后验概率(H4.abf)值＞0.5,支持存在共享因果变异的可能性.GO富集分析表明主要涉及"抗原加工与呈递""蛋白质降解与加工""线粒体外膜""免疫受体活性"等多个与重度抑郁相关的功能通路.蛋白质-蛋白质相互作用网络分析显示,所鉴定基因间存在中等程度的连通性(21个节点,14条边).药物靶点鉴定确定吉西他滨(CID 60750)、岩藻糖(CID 17106)和异古柯碱(CID 2826)为主要候选化合物,它们与数个关键基因存在强关联.分子对接分析揭示了稳定的药物-蛋白质相互作用,其中异古柯碱与BTN3A3表现出最稳定的结合能(-52.74 kJ/mol).②孟德尔随机化联合基因组学和结构生物学分析方法,为靶点优先级排序与药物再开发提供了有价值的决策依据,为基础研究资源的高效利用和重度抑郁症的药物开发提供了新思路与方向.
药物靶基因重度抑郁症可成药基因共定位分析孟德尔随机化治疗靶点
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毒品原植物因可提炼毒品及毒品前体成分受到各国的严格管控.除传统的大麻、罂粟、古柯三大核心毒品原植物外,近年来,含精神活性成分而具有成瘾性的植物在全球范围内的滥用问题日益凸显,建立针对此类植物的精准鉴定方法已成为禁毒领域的迫切需求.在鉴定技术体系中,传统形态学鉴定与化学成分鉴定方法的应用历史悠久,但存在明显局限性;而基于 DNA序列的分子鉴定方法凭借其高特异性、高稳定性等优势,近年来取得了长足发展.本文从 DNA分子标记技术、DNA条形码技术及新兴分子生物学技术 3个方面对当前毒品原植物 DNA鉴定方法进行了综述,详细阐述各类技术的原理、技术特点、应用场景及研究进展,为不同特定场景下毒品原植物DNA鉴定策略的科学选择提供参考依据.
毒品原植物DNA鉴定分子标记DNA条形码
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2025 年 11 月,《科学》(Science)期刊政策论坛(Policy Forum)栏目聚焦人类神经类器官与组装体研究、化学品风险形成、古柯(植物)与可卡因(毒品)的区分以及巴斯德象限研究者等议题展开了讨论.
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托品烷类生物碱广泛分布于茄科和古柯科植物中,具有重要药用价值.目前,其生物合成路径已被完整解析,并在酵母和烟草中实现了从头异源合成,但产率较低,制约了产业化应用,亟待对关键酶元件进行深入表征和优化.本研究聚焦于参与托品烷基本骨架构建的关键Ⅲ型聚酮合酶,通过序列相似性分析从茄科植物中鉴定出的3个新的3-氧戊二酸合酶(AbPYKS2和AtPYKS1 及AtPYKS2).体外酶促活性分析发现,茄科与古柯科来源的 3-氧戊二酸合酶(AaPYKS1 和EnPKS1/2)在底物和产物多样性上存在显著差异.与茄科来源的AaPYKS1 相比,古柯科来源的EnPKS1/2 能够接受体积较大的芳香族酰基辅酶A作为起始底物,并与一分子或两分子丙二酰辅酶A发生缩合,生成多种聚酮产物,包括bisnoryangonin、对羟基亚苄基丙酮、6-(3-methoxy-4-hydroxystyryl)-4-hydroxy-2-pyrone、香草醛缩丙酮、4-hydroxy-6-styryl-2-pyrone以及亚苄基丙酮等.在此基础上,结合蛋白晶体结构解析,对关键氨基酸位点进行定向突变,成功改变了古柯科来源的EnPKS1/2 的底物识别特异性,显著降低了其底物宽泛性.研究结果可为托品烷生物碱的高效合成提供新的 3-氧戊二酸合酶元件,同时为获得新的底物特异性 3-氧戊二酸合酶提供了策略.
托品烷生物碱生物合成3-氧戊二酸聚酮合酶定向改造
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毒品问题是当前全球面临的重大挑战,深入认识毒品与吸毒危害是禁毒工作的关键所在.以植物(大麻、罂粟和古柯)制成的毒品和合成毒品(苯丙胺类兴奋剂和新型精神活性物质)为分类标准,系统介绍了当前世界上主要毒品的来源、分子结构和生化性质.从非法种植、生产到贩运、使用,世界毒品问题与社会、经济和环境问题交织在一起,借助现有统计分析研究结果,深入直观地揭示了各种毒品给个人、家庭和社会带来的危害.
毒品合成毒品新型精神活性物质药物滥用吸毒危害
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古柯是南美洲安第斯山区的传统种植作物,因在宗教仪式和医疗领域中的使用被誉为"神圣之叶",是安第斯土著文化的象征.在古柯从美洲向外传播的过程中,可卡因的发现起到加速推动作用,同时也为其合法性带来巨大争议.20世纪初国际社会将古柯、可卡因定义为毒品,相关生产、流通和消费属于违法犯罪活动,但这一禁令直到二战后才正式生效.古柯从充满希望的现代出口商品沦为毒品生产原材料,是科学知识、经济利益、政治权力全球流动的结果,在这一过程中,西方人主导了对古柯的崇拜与污名化,作为古柯原产地的美洲反而失去了对古柯的话语权.
古柯可卡因传播全球商品链
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受复杂因素影响,哥伦比亚毒品问题自20 世纪70 年代开始恶化,随着毒品原植物种植面积和毒品产量的不断增加,目前已成为"银三角"地区第一大产毒国.哥伦比亚禁毒政策的变化与发展历经了监管混乱的去合法化时代、毒品疯狂扩张的强化管制时代、"哥伦比亚计划"背景下的国际合作时代、"和平协议"背景下的政策调整时代.受此启示,各国政府应保持禁毒政策在执行上的连续性、目标上的科学性和制定上的自主性,以确保禁毒政策能发挥最大效益.
毒品防治禁毒政策古柯种植
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毒品原植物是指用来提炼、加工成鸦片、海洛因、甲基苯丙胺、吗啡、可卡因等麻醉药品和精神药品的原植物,常见的毒品原植物主要有大麻、罂粟、古柯和恰特草4种.其中,大麻是最常见、滥用人数最多、滥用时间最长的毒品原植物,在世界范围内造成巨大危害,特别是近些年在国际大麻管制等级降低以及乌拉圭、加拿大、美国等30多个国家"大麻合法化"浪潮下,世界各国对大麻管控难度增大,以大麻为首的毒品原植物犯罪出现反弹,犯罪形式更加复杂难控,如:非法种植案件在局部省份逐年上升;大案要案增多、单次贩卖数量增大;毒品原植物来源地多元化,除东南亚外,北美地区也成为主要来源地;贩运方式多样化、隐蔽化,多通过国际邮包少量、多次、分散入境,非接触式贩毒模式突出;吸毒人数增加,群体年轻化,《2019年浙江禁毒白皮书》指出——"目前吸食大麻人群以年轻人为主,涉及群体从外国留学生、海外归国人员等群体向普通年轻群体扩散".
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学位论文]作者：
许鹏
药学 中国计量大学 2024(学位年度)
滥用药物毛发检测酶联免疫吸附法胶体金免疫层析
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学位论文]作者：
朱凯胜
软物质科学与工程 华南理工大学 2024(学位年度)
多孔有机材料柔性共价有机框架光裂解反应古柯间二酸
