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该项目为基础医学研究领域。骨质疏松症已成为威胁人类健康的最严重问题之一，尤其是因骨质疏松症而引发的病理骨折，是当今全球突出的公共卫生问题。针对骨质疏松症的防治，临床上可用的有效药物甚少，且相关毒副作用较明显，寻找毒副作用低且有效的新药物以治疗骨质疏松症迫在眉睫。因此，课题组针对上述的核心问题进行系统、深入的研究，成功发现了数种针对骨质疏松症的有效潜在药物，为骨质疏松症的治疗提供了理论依据和实验基础。主要科学成果如下：
1.脱氢表雄酮是一种肾上腺激素，以其硫酸盐形式在人体中高浓度循环，其循环水平与骨量有关。该项目发现脱氢表雄酮对促进成骨细胞的合成代谢作用需要IGF-I信号通路的参与，其作用机制是脱氢表雄酮可通过作用于人骨髓间充质干细胞中的IGF-I受体，激活其下游的PI3K、p38/MAPK或p42/44 MAPK等信号通路以诱导成骨细胞分化形成。
2.由于绝经后雌激素的快速下降引起的破骨细胞功能亢进是导致骨质疏松症的关键所在。该项目发现天然黄酮类化合物王不留行黄酮苷能在体外有效并呈剂量依赖性地抑制RANKL诱导的破骨细胞形成、F肌动蛋白环融合、骨吸收和破骨细胞标志基因表达。此外，王不留行黄酮苷还可以通过抑制NFκB和MAPK (p38、ERK和JNK)信号通路抑制RANKL诱导的破骨细胞形成，并抑制下游转录因子c-Fos和NFATc1的转录。与体外研究结果一致，小鼠OVX模型体内研究表明，王不留行黄酮苷对抗破骨细胞形成有抑制作用。
3.该项目发现中药单体野漆树苷可抑制RANKL刺激的破骨细胞形成、羟基磷灰石吸收、F肌动蛋白形成以及破骨细胞相关基因的表达。其机制是野漆树苷可抑制NFκB通路、MAPK通路的活化以及转录因子NFATc1和c-Fos的表达。更进一步的研究发现，野漆树苷还可抑制p65转位至细胞核，以及抑制NFATc1和NFκB的活性，从而抑制破骨细胞的形成。
4.该项目发现蛋白激酶C抑制剂GF109203X可通过抑制RANKL和RANK的结合，降低破骨细胞相关受体和I型胶原交联c -末端肽的表达，促进骨保护素的表达，并以剂量依赖的方式抑制破骨细胞的分化和功能活性，减少破骨细胞的形成。 |
