| 成果简介： |
该项目属于“天然药物化学”领域。天然产物具有多样性结构和独特性药理活性，成为新药创制的重要源泉。近年来，国内药用新资源挖掘与分子创新力遭遇瓶颈期，新发现的天然产物来源匮乏、功能不明确和可药性低，在一定程度上影响了中国新药研制从仿制向创制的战略转移，表现在防治诸如新冠病毒感染等重大疾病时的基础储备薄弱。该项目聚焦鄂西地区独特且丰富的微生物资源，在天然产物挖掘、天然产物互作蛋白质解析与功能研究、天然产物分子结构创新等方向，形成多学科交叉的完整研究体系，符合国家在该领域的生物资源储备与创新能力提升需求。其主要科学发现点包括：
(1)挖掘特殊生态环境中“未培养微生物”及激活其合成新颖结构的“沉默基因簇”，建立了生产药源药物、化学中间体、新天然产物的微生物培养与发现技术平台。瞄准化合物资源可持续利用，建立了特色资源和“天才微生物”规模生产，以及目标化合物高效、快速、绿色制备体系。获得特境微生物1000余株，形成了鄂西地区特境微生物菌种库。分离和鉴定了天然产物1463个，其中新化合物456个，形成了鄂西地区微生物来源的天然产物库，储备了一批战略生物资源。当前发现具有药用和工业开发价值的天然产物共计4个，建立了酵母中谷胱甘肽(GSH)工业化(10吨)制备工艺并实现产业化。
(2)开发了基于化学蛋白质组学的第一代“全功能探针”和第二代“双分子探针”，通过活性蛋白谱的研究策略，解析天然产物与蛋白互作机制，在天然产物生物合成途径解析和非典型药理效应挖掘方向形成应用。应用之一，在同源宿主和异源物种中高效挖掘四环二萜类天然产物生物合成途径的转糖酶元件，建立了该类天然产物生物合成途径解析和新元件挖掘的通用方法，为天然产物分子创新打下了基础。应用之二，建立了基于“表型活性-化学探针-蛋白组学-靶点确立”的天然产物功能研究平台，高效挖掘与确证天然产物作用靶点和生物学功能。建立了已知天然产物“再开发”和“再评价”技术体系，发现和确证了脱氢弯孢霉菌素等6种天然产物的直接作用靶点。同时提出基于重要生物靶标开发特异性探针，用于天然产物抑制剂的高通量筛选与发现。
(3)利用生物催化与化学手段进行天然产物分子结构创新。应用之一，基于微生物菌种库的高通量筛选，首次建立了微生物催化的碳碳交叉偶联反应体系，运用该体系对吗啡烷型天然产物青藤碱进行结构创新。应用之二，基于化学合成手段，对贝壳杉烷型天然产物冬凌草甲素进行结构创新，阐明构效关系，筛选药物先导化合物。项目获得具有可药性前景的先导化合物3个。
项目团队承担国家自科基金9项，湖北省双创战略团队A类项目1项，累计发表SCI收录论文196篇，申请国内发明专利66项，授权29项。5篇代表作分别发表在Chemical Communications，EuropeanJournal of Medicinal Chemistry，Acta Pharmacologica Sinica和Chinese Chemical Letters等国际、国内权威学术刊物上，被国际著名刊物Natural Product Reports，Journal of MedicinalChemistry和Blood等引用。项目注重现代分离理论和技术在生产中的应用，成果“一种从酵母细胞中制备还原型谷胱甘肽的方法(ZL201610901699.8)”成功转化，并获湖北省高价值专利大赛金奖，累计销售额近亿元。 |
