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野漆树苷经NF-κB/MAPK途径抑制破骨细胞活化在Perthes病中的机制研究
野漆树苷经NF-κB/MAPK途径抑制破骨细胞活化在Perthes病中的机制研究
| 成果信息 |
| 项目年度编号： |
2400181766 |
| 限制使用： |
国内 |
| 省市： |
广西 |
| 中图分类号： |
R681.8 |
| 成果类别： |
基础研究 |
| 成果公布年份： |
2024 |
| 关键词： |
儿童股骨头缺血性坏死
野漆树苷
药物治疗
|
| 成果简介： |
1.课题来源与背景：儿童股骨头缺血性坏死又称Legg-Calvé-Perthes病(LCPD)，好发于4-8岁儿童(平均为6.5岁)，是主要的儿童髋部致畸致残性疾病之一，约50%患儿成年后仍有股骨髋臼撞击综合征、早发性关节炎的风险，严重者造成髋部残疾。治疗Perthes病的主要手段是手术治疗，但对于早期Perthes病患者，仍缺乏有效的药物治疗，部分患者不可避免地进入后遗症期，给儿童身心健康带来极大的创伤。因此必须探讨药物治疗Perthes病的可行性，寻找治疗Perthes病的药物。野漆树苷是存在于多种芸香科植物中的天然化合物，具有抗氧化、抗肿瘤、抗炎的药理作用。该课题组前期研究表明，野漆树苷能够抑制RANKL诱导破骨细胞的形成，还能抑制IκB-ɑ的降解和p-ERK的磷酸化，是治疗Perthes病的潜在药物。
该研究的目的是在分子、细胞、动物等层次探究野漆树苷是否能治疗Perthes病及可能的作用机制，为药物治疗早期Perthes病、缩短治疗时间、降低致畸致残率提供理论依据，并为寻找其他新的治疗Perthes病的潜在药物提供可行的研究方法。
2.主要论点与论据：
1)野漆树苷与破骨活化密切相关该研究根据《中医百科全书》及中草药成分靶标数据库(HIT)对中草药的天然提取物进行排列、筛选，发现野漆树苷具有抗炎、抗氧化作用，同时与破骨细胞分化生物学作用密切相关。
2)体外实验证明野漆树苷可减弱RANKL刺激的破骨细胞生成、抑制破骨细胞的骨吸收作用及基因表达。
在破骨细胞分化浓度范围内，野漆树苷对BMMs无细胞毒性作用；野漆树苷可以以剂量依赖性的方式减少破骨细胞数量及每破骨细胞的平均细胞核数，这种抑制作用在破骨分化的早期表现最明显。此外，羟基磷灰石板骨吸收试验结果证实野漆树苷可以在体外抑制破骨细胞的骨吸收功能，且RT-PCR试验观察到了骨细胞特异性基因如calcr、Acp5、Ctsk和atp6v0d2的表达下调。综上，发现了野漆树苷在体外强烈减弱RANKL刺激的破骨细胞生成和骨吸收。
通过体外实验野漆树苷干预成骨细胞的ALP染色和ARS染色情况表明野漆树苷对成骨细胞没有明显促进或者抑制作用。
3)野漆树苷经NF-κB/MAPK途径抑制破骨细胞活化RANKL可刺激破骨前体细胞经NF-κB/MAPK途径启动基因转录，促进破骨细胞的生成。证明了野漆树苷可以减弱NF-κB的激活，并阻碍p65向细胞核的易位。同时，western blot分析实验表明，野漆树苷对p65的磷酸化有抑制作用，并能有效减弱NF-κB信号通路中i-κBα(抑制蛋白)的降解。在MAPK途径方面，western blots实验显示，野漆树苷通过减弱JNK和ERK的磷酸化来影响破骨细胞的分化，但对p38的磷酸化影响很小。此外，实验结果还证实了rhoifin能够减弱NFATc1的转录激活，并抑制NFATc1和c-Fos的表达水平，从而抑制破骨细胞的分化。
4)破骨细胞、成骨细胞共培养条件下野漆树苷可减少破骨细胞生成通过野漆树苷干预骨器官共培养模型，HE染色发现野漆树苷组没有发现新骨形成，说明其不能促进成骨，TRAP染色结果发现野漆树苷可以减少破骨细胞的形成。
5)野漆树苷可减轻大鼠股骨头坏死修复后畸形的程度及钛颗粒所诱导的颅盖骨骨溶解通过野漆树苷干预股骨头缺血性坏死大鼠动物模型及钛颗粒诱导的颅盖骨骨溶解大鼠动物模型，利用MicroCT、病理检查等检测手段发现野漆树苷在两个模型中均可以通过抑制破骨细胞的形成从而减轻大鼠股骨头坏死修复后畸形的程度及钛颗粒所诱导的颅盖骨骨溶解。
3.创见与创新：该研究采用细胞生物学、分子生物学等技术，观察NF-κB、MAPK在体内外的信号级联，探讨了野漆树苷调控该通路影响破骨细胞功能促进Perthes病修复的作用及机制并取得初步结果，突破了Perthes病以手术治疗为主的传统治疗理念，为Perthes病诊治提供新思路，也为寻找Perthes病治疗新方案提供了技术参考。
4.社会经济效益，存在的问题：Perthes病对儿童髋部有致畸致残作用，该研究证实了野漆树苷可经NF-κB/MAPK途径抑制破骨细胞生成，并抑制其溶骨功能，减轻股骨头缺血坏死修复后畸形的程度，使野漆树苷成为治疗Perthes病的潜在药物，对于降低Perthes病的致畸致残率，减轻患者家庭和社会负担具有重大意义。
5.存在问题：野漆树苷治疗Perthes病的作用还处于早期阶段，尚未有药物临床试验数据支持，离临床实际应用还有较远距离。
6.历年获奖情况：无。 |
| 申报信息 |
| 推荐部门： |
广西壮族自治区卫生健康委员会 |
| 登记号： |
2024F011J008789 |
| 相关人信息 |
| 完成单位： |
广西医科大学 |
| 完成人： |
廖世杰 丁晓飞 朱绍般 李波香 刘云 林成森 黄乾 罗晓林 冯文宇 刘建宏 罗恺 |
| 行业及专利信息 |
| 应用行业名称： |
医院 |
| 应用行业码： |
851 |
| 转让信息 |
| 投资信息 |
| 推广信息 |
| 联系信息 |
| 联系单位名称： |
广西医科大学 |
| 联系单位地址： |
广西壮族自治区南宁市双拥路22号 |
| 邮政编码： |
530021 |
