| 成果简介： |
成药性是决定新药研发成功进入临床试验和市场的关键因素，而前药技术在提升成药性方面具有重要作用。该项目针对限制候选化合物成药性关键瓶颈，利用前药技术增强药物稳定性、提高溶解度、降低毒、副作用以及改善药物靶向性。已完成抗肿瘤、抗心肌病、抗感染等管线重点药物研发布局。该项目利用前药技术，从提升药物稳定性和溶解度入手，再到优化代谢和多靶特性，最终加速创新药物研发。该项目的先进性和创新性具体阐述如下。
1.基于空间位阻效应增强药物稳定性：非诺贝特侧链不稳定，在体内迅速降解为非诺贝特酸，其穿透肿瘤细胞活性差。针对这一问题，该项目创新应用空间位阻效应理论，基于前药设计，在非诺贝特酸结构中引入环己基，以阻挡酯酶，延缓酯键水解。实现药物持续体内暴露、肿瘤细胞内有效浓度以及缓释，在体内与蛋白酶体抑制剂强协同杀伤多发性骨髓瘤细胞。该项目基于空间位阻效应，创新药物设计策略，不仅在分子稳定性上取得突破，也为脂质代谢调控抗多发性骨髓瘤提供创新联用方案。
2.基于磷酸酯技术提高药物溶解度：和厚朴酚溶解度极低，成药性方面极具挑战：需通过纳米化、脂质体等手段增加溶解度；但这些技术增加研发的复杂性和成本，同时可能影响药物稳定性和安全性。针对这一问题，该项目基于磷酸酯前药技术，创新和厚朴酚水溶性技术，溶解度提高约5500倍，和厚朴酚磷酸酯前药因其创新水溶性静脉给药策略吸引国外团队关注，正在斯坦福大学进行抗遗传性心肌病药效学验证。
3.基于肠道局限性降低毒、副作用：硝唑尼特体外抗艰难梭菌效果显著，但临床试验显示其副作用明显，感染复发率未降低。针对这一问题，该项目创新前药设计策略，将兼具抗菌活性的硝唑尼特与月桂酸偶联，形成前药，分子量显著增加，实现药物肠道局限性，减少药物全身暴露潜在毒副作用。药物在体内释放双功能抗菌分子，协同抑菌，肠道微生态破坏小、大幅减少感染复发率。项目创新药效学模型，助力企业抗艰难梭菌活菌药物研发以及临床前药效学服务；其靶标检测技术应用于抗艰难梭菌粪菌移植供体筛查。
4.基于优化多靶特性增强治疗效果：单一靶向治疗代谢性疾病难以达到理想效果，为克服该成药性障碍，该项目通过将小檗碱与去甲熊去氧胆酸共结晶形成复合盐前药，药物进入体内后，释放去甲熊去氧胆酸和小檗碱两种活性分子，协同作用于脂质代谢和炎症通路；相比单一药物，前药技术方案在脂质代谢和炎症调控上表现出更强的协同作用，显著减轻非酒精性脂肪肝相关损伤。该前药创新技术方案为治疗复杂代谢性疾病解析更有效的多靶点干预策略该项目推动学术创新与产业发展的深度融合。
项目共申报专利30项，授权20项；专利成果转化700万元，项目成功吸引中国胆酸原料药制造龙头企业-中山百灵生物技术股份有限公司产业资本投资1500万元，成员单位由初创企业成长为高新技术企业。项目发表论文13篇，校企共同通讯论文4篇，学科领域前10%论文2篇，培养研究生8名，产生良好的经济和社会效益。 |
