| 成果简介： |
不对称催化是一门充满挑战与机遇的前沿学科，其以研究分子的结构、性质和功能为指引，引领许多行业及研究领域的发展，为探索具有特殊结构和功能新型骨架生物活性分子并将其应用于医药、天然产物及农用化学品等领域做出了重要贡献。光学纯异构体的手性农药具有使用量低、药效高、经济效益好等优势，因此对其的开发受到了广泛的关注。然而，市面上登记在册的手性农药中，绝大部分在实际使用时仍然以外消旋体的形式为主，仅有少数的手性农药以单一异构体或以高比例对映体形式存在。国际上各大企业如先正达、巴斯夫、拜尔、杜邦、陶氏、孟山都、住友等都在进行手性农药的研发和销售，新型光学纯手性农药的研发具有广阔的前景和研究价值。贵州大学绿色农药全国重点实验室伍星星教授团队致力于在有机合成和绿色医药农药研发生产领域开展原创性工作，研究内容包括卡宾催化简单烷烃/烯烃官能团化及生物活性研究，手型农药的结构设计、合成与生物活性研究等。通过建立此类杂环分子化合物库，为后续筛选具有优良靶标的先导化合物和候选药物分子提供了重要参考。与此同时，团队所开发的多类不对称催化杂环化合物制备方法为手性药物前体或活性先导化合物的不对称合成和工艺研发奠定了坚实的技术基础，并具有重要的理论指导意义。
1.卡宾催化烷烃/烯烃惰性C(sp3)-H官能团化及目标化合物的抗菌活性研究。非官能团化碳氢键广泛存在于大宗化合物如醚、胺、芳烃结构当中，通过催化剂调控实现两个不同C-H键的直接偶联反应是合成化学中构筑C-C键的一种重要手段。该方法清洁、高效，无须对底物碳氢键进行“预先”官能团化，因此日益受到青睐。氮杂环卡宾(NHC)是一类操作简单、催化性能可靠、绿色无污染的有机小分子催化剂，长期以来，其研究重点主要是通过NHC活性中间体与另一相对活泼的底物(如缺电子双键的sp2-碳)反应，从而高效构筑C-C、碳杂键等。而通过NHC催化实现羰基化合物与该类惰性C-H键直接成键反应则研究较少，面临诸多挑战。团队经研究实现了一种氮杂环卡宾有机催化剂调控的C(sp3)-H键直接酰基化的方法，通过使用芳香醛作为“酰基源”，成功实现了醛与醚、胺或者苄基C(sp3)-H键的交叉脱氢偶联反应(Angewandte Chemie International Edition，2023，62，e202303388)。所开发的方法在温和条件下高效制备了具有广泛电性和结构多样性的酮类化合物。在此基础上，团队成功实现了氮杂环卡宾有机催化剂介导简单烷烃惰性C(sp3)-H键的官能化反应。该反应通过芳基碘单电子氧化去质子化的Breslow中间体，得到NHC结合的自由基和芳基自由基，随后芳基自由基和烷烃之间发生氢原子转移产生芳烃和烷基自由基。生成的烷基自由基能够与卡宾酰基自由基进一步发生自由基偶联得到最终的产物酮并再生卡宾催化剂，从而实现简单烷烃惰性C(sp3)-H键的官能化。所开发的方法在温和条件下高效制备了具有结构多样性的酮类化合物，这些结构广泛存在于自然界生物体内，具有杀菌、除草和抗病毒等农药活性(Angewandte Chemie International Edition，2023，62，e202310072)。受以上工作的启发，团队提出了氮杂环卡宾催化下芳基自由基介导烯烃烯丙位C(sp3)-H键“活化”策略，高效实现了芳香醛与烯烃类化合物交叉脱氢偶联反应。该方法不需要通过原料的预官能团化，条件温和；在无金属催化条件下高效制备了结构多样性的α，β-不饱和酮类功能分子。此类分子具有一定抗菌活性，为后续这类化合物骨架的新型农药研发奠定了良好的基础〔Science China Chemistry，2024，67(7)：2199-2205〕。
2.手性农药的结构设计、合成与生物活性研究。含磷、硫、硒等结构的有机小分子化合物具有良好的生物活性，在天然产物、医药及农药等领域具有广泛的应用。如何高效构建此类化合物一直是化学界的热门课题。团队一直致力于通过有机小分子催化功能分子的合成和绿色农药活性先导骨架的发掘，研究此类有机小分子化合物的潜在生物活性，为绿色、低毒、低风险的有机小分子手性农药的研发奠定理论基础和研发路径。团队创新开发了由手性金鸡钠碱(奎宁)/氮杂环卡宾催化高效构筑手性亚砜衍生物的方法，通过酸酐/酰氯原位活化亚磺酸盐形成混合酸酐，使用简单的奎宁/卡宾作为催化剂，高效地控制手性S-X(X=O，N)键构建，从而实现醇和胺的高效实用和对映选择性亚磺酰化反应，得到一系列具有优异光学纯度的手性亚砜衍生物〔Chem，2024(10)：1541；Journal of the American Chemical Society，2024，146，25350〕。值得注意的是，该方法首次通过催化剂控制实现了对氮亲核试剂高选择性的亚磺酰化反应。团队对获得的手性亚砜衍生物的抗菌活性进行了初步测试，数个化合物分子的抗菌活性优于商品对照药，对于新型杀菌活性先导结构发掘及后续绿色农药创制具有重要意义。团队一直致力于开发新型手性有机小分子化合物，通过卡宾催化酰基咪唑中间体对氮氧二醇(1，5-或1，7二醇)进行去对称化的方式，获得了一系列产率高、对映选择性优异及良好抗菌活性的手性四面体氮(V)结构的氮氧化物产物，解决了氮立体中心对映选择性构建的技术难点(Angewandte Chemie International Edition，2024，63，e2024979)。吡喃环也是一类具有生物活性的骨架，团队通过有机催化的方式开发了一类高效选择性构建手性吲哚吡喃环化合物的方法，通过体外活体测试手段发现，化合物的治疗和保护活性与商品对照药剂相当，为手性农药的创制提供新的研究思路(Journal of Agricultural and Food Chemistry，2024，72，4622)。与此同时，团队报道了一种由卡宾催化高对映选择性构建C-Se键的新方法，实现了硒酰胺衍生物与不饱和酰基唑鎓中间体的首例高对映选择性硒杂迈克尔加成反应，从而得到具有良好产率、优异光学纯度及良好抗菌活性的硒噻嗪酮产物〔Science China Chemistry，2024，67(7)：2199-2205〕。综上，团队以氮杂环卡宾等有机小分子催化剂开发新的研究方法，应对复杂分子的合成挑战。基于此理念，成功开发了一种由卡宾催化高效构筑面手性大环内酯化合物的方法，以高产率和优异的立体选择性高效地构建了大环内酯化合物，同时解决了大环内酯化反应中的化学选择性和对映选择性的长期挑战(Nature Communications，2024，15，958)
结语：近20年来，氮杂环卡宾有机催化以其独特的活化性能取得了长足发展，实现了多种手性有机小分子的高效构建，如中心手性(碳、氮、硫、硅及磷等)、轴手性、面手性等。伍星星教授团队以手性有机小分子催化剂为研究基础，长期致力于在有机合成和绿色医药农药研发生产领域开展原创性工作。中国作为农业大国，相关法规明确要求控制化学农药使用量，并尽可能减少其在农业生产中的应用。因此，以手性杂环功能性小分子的高效构建和生物活性的发掘为基础，团队致力于开发高效、低毒、低风险的农用化学品，以应对绿色农药未来发展的新挑战。 |
