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对映-异海松烷二萜的定向发现及靶向Keap1/Nrf2/ARE信号通路的神经保护作用研究
对映-异海松烷二萜的定向发现及靶向Keap1/Nrf2/ARE信号通路的神经保护作用研究
| 成果信息 |
| 项目年度编号： |
2600141015 |
| 限制使用： |
国内 |
| 省市： |
甘肃 |
| 中图分类号： |
R285 |
| 成果类别： |
基础研究 |
| 成果公布年份： |
2025 |
| 关键词： |
天然产物
药理学
光角质化病治疗
|
| 成果简介： |
一.课题来源与背景：天然产物因结构多变、生物活性广泛等特点，使其成为创新药物和药物先导物的重要来源。据统计，在1981-2020年间FDA批准上市的新药中，有超过1/3的药物直接或间接来源于天然产物。因此，天然产物是新药发现的重要源泉。在众多类型的天然产物中，萜类成分是其中结构类型最丰富和最重要的活性成分之一。特别是二萜类化合物普遍具有广泛的生物活性，而且已有许多二萜类化合物成药的成功例证，如：紫杉醇、银杏内酯、穿心莲内酯等。因此，加强对新颖二萜类化学成分的发掘与深入研究，对药物先导物发现具有重要的科学意义和应用价值。
大戟属(Euphorbia)是大戟科下的一个属，包含约2000余种植物，是被子植物中特大属之一，遍布世界各地。本属植物具有重要的药用价值，民间用作通便、利尿、治疗水肿、结合、牛皮癣、疥疮和无名肿毒。根据现代药理学研究报道，该属植物具有抗肿瘤、抗菌、抑制多药耐药、抗炎等多种生物活性，其主要活性成分为二萜类化合物。同时，该属植物中的二萜类化合物骨架类型多变，迄今已有16种不同骨架类型的二萜类化合物被发现。更重要的是从该属植物中发现的活性二萜巨大戟酯已经被FDA批准用于治疗光角质化病，佛波酯作为PKC激活剂正处于临床阶段的研究。因此大戟属植物是发现新颖活性二萜类先导化合物的重要源泉。
但是由于大戟植物中的化学成分复杂，二萜类化合物在其中的含量小，因此从该属植物中寻找活性二萜的研究难以深入，从而大大限制了该类化合物的开发与应用。该项目利用课题组已建立的1H NMR/UV/HPLC-MS/MS联合使用法做“眼睛”结合活性追踪法，从三种甘肃产的大戟属植物京大戟(Euphorbia pekinensis)、泽漆(Euphorbia helioscopia)、湖北大戟(Euphorbia hylonoma)中定向分离其中的二萜类化合物，并研究二萜类化合物的生物活性，为推动中国自主知识产权的创新药物研究提供支持。
二.研究目的与意义：该项目利用课题组建立的1H NMR/UV/HPLC-MS/MS联合使用法做“眼睛”结合活性追踪法，从三种甘肃产的大戟属植物京大戟(Euphorbia pekinensis)、泽漆(Euphorbia helioscopia)、湖北大戟(Euphorbia hylonoma)中定向分离其中的活性二萜类化合物，并系统研究分离二萜类化合物的生物活性，为大戟属植物的药用实践提供科学依据，为推动中国自主知识产权的创新药物研究提供支持。
三.主要论点与论据：第一，从京大戟(E.pekinensis)全草的甲醇提取物中分离得到58个二萜类化合物，利用现代波谱技术以及与文献数据相比对的方法鉴定了这些化合物的结构，其中包括49个结构新颖的对映-异海松烷型二萜；第二，从泽漆(E.helioscopia)全草的甲醇提取物中分离得到81个二萜类化合物，利用现代波谱技术以及与文献数据相比对的方法鉴定了这些化合物的结构，其中包括9个结构新颖的贾白榄烷型二萜，9个结构新颖的对映-松香完型二萜以及3个结构新颖的对映-阿替生烷型二萜；第三，从湖北大戟(E.helioscopia)全草的甲醇提取物中分离得到41个二萜类化合物，利用现代波谱技术以及与文献数据相比对的方法鉴定了这些化合物的结构，其中包括17个结构新颖的对映-异海松烷型二萜；第四，对分离到的二萜类化合物进行细胞毒活性、抗炎活性以及神经保护活性测试。发现3个贾白榄烷型二萜以及16个对映-阿替生烷型二萜对HepG2细胞、Hela细胞和7721细胞显示出了较好的细胞毒活性；6个对映-松香烷型二萜具有很好的抗炎活性；15个对映-异海松烷型二萜具有很好的神经保护活性；第五，通过进一步优选和构效关系研究，最终筛选出8个先导化合物用于进一步的活性研究。后续将以这8个化合物为目标，深入挖掘其作用机制以及相关的成药性评价。
四.创见与创新：
1、该项目首次建立了一套适合探寻和定位大戟属植物中二萜类化合物的方法，并将其用于该属植物中二萜的发现和系统分离。
2、该项目首次系统研究了对映-松香烷型二萜的抗炎活性以及对映-异海松烷型二萜的神经保护活性，阐明了它们的构效关系和作用机制，并发现具有抗炎和神经保护活性的药物先导化合物。
3、该项目将为大戟属植物中二萜类化合物的结构和活性多样性提供支持，并为药物研发工作者提供新颖的结构类型和结构优化的灵感。
五.社会经济效益，存在的问题：该项目不仅拓展了大戟属植物中二萜类化合物的结构和活性多样性结构多样性，而且为大戟属植物的开发提供了具体的研究方向。虽然研究成果还没有得到转化，但是其在抗肿瘤、抗炎以及神经保护药物开发方面有着较好的应用前景。但是由于项目执行时间和经费所限，该类化合物的药理毒理实验、成药性评价、生物利用度还需要进一步评价。
六.历年获奖情况：无。
七.成果简介：
该研究利用课题组建立的1H NMR/UV/HPLC-MS/MS联合使用法做“眼睛”结合活性追踪法，从三种甘肃产的大戟属植物京大戟、泽漆、湖北大戟中分离得到180个二萜类化合物，其中包括66个结构新颖的对映-异海松烷型二萜、9个结构新颖的贾白榄烷型二萜、9个结构新颖的对映-松香烷型二萜以及3个结构新颖的对映-阿替生烷型二萜，极大地丰富了大戟二萜的结构类型，并建立了大戟二萜化合物库。活性测试发现3个贾白榄烷型二萜以及16个对映-阿替生烷型二萜对HepG2细胞、Hela细胞和7721细胞显示出了较好的细胞毒活性，6个对映-松香烷型二萜具有很好的抗炎活性；15个对映-异海松烷型二萜具有很好的神经保护活性。通过进一步优选和构效关系研究，最终筛选出8个先导化合物用于进一步的活性研究。后续将以这8个化合物为目标，深入挖掘其作用机制以及相关的成药性评价。 |
| 申报信息 |
| 登记号： |
9622024J0812 |
| 相关人信息 |
| 完成单位： |
兰州大学 |
| 完成人： |
陈建军 张保新 龙铱 周满 马凯亮 路雨波 冯子芸 |
| 行业及专利信息 |
| 应用行业名称： |
医学研究与试验发展 |
| 应用行业码： |
754 |
| 转让信息 |
| 投资信息 |
| 推广信息 |
| 联系信息 |
| 联系单位名称： |
兰州大学 |
| 联系单位地址： |
甘肃省兰州市天水南路222号 |
| 邮政编码： |
730000 |
