订阅最新相关文献

自脊椎动物演化史中，从水生到陆生的生态位转换，是一次奠基性的重大生物学事件。该过程不仅催生了肺和四肢等一系列适应陆地环境的关键器官与复杂系统，也为包括人类在内的所有陆生脊椎动物的出现奠定了基础。然而，驱动这一系列宏观演化创新的分子遗传机制，至今仍是演化生物学领域一个悬而未决的核心问题。其研究瓶颈在于，传统的遗传学分析侧重于微观的基因功能，难以直接解释跨器官系统的复杂性状是如何起源的；而古生物学虽能重建宏观的演化框架，却无法探究其背后的遗传驱动力，在宏观表型和微观基因之间存在着巨大的机理空白。阐明这一根本性转变的遗传基础，对于理解人类自身的生物学具有直接且深刻的价值。调控人类肺和四肢发育的核心基因通路，正是源于这一古老的演化过程，并高度保守至今。因此，揭示这些关键创新的遗传起源，不仅是在回答一个基础的演化问题，更是在为现代医学提供一个不可或缺的演化维度：它将帮助从源头追溯某些先天性发育疾病的遗传根源，并为组织工程与再生医学探索器官构建的原理提供一张来自大自然的“路线图”。该项目历经多年，在中科院先导专项、优秀青年科学基金等项目的支持下，围绕“脊椎动物从水生向陆生演化的遗传机制”开展系统研究，以封面论文形式在《Cell》同期发表两篇论文，并在《SCIENCE CHINA Life Sciences》、《The FEBS Journal》、《遗传》各发表论文一篇，系统揭示了脊椎动物登陆与特殊环境适应等重大演化事件的遗传机制。两个主要科学发现点如下： 1)阐明了脊椎动物登陆过程中的遗传创新机制。为探究脊椎动物水生到陆生演化的遗传基础，该团队攻克了超大基因组解析的技术瓶颈，首次完成了非洲肺鱼高质量基因组的组装(40.05 Gb，为人类基因组的13倍)。对该基因组及其他脊椎动物基因组的比较显示，水生到陆生的遗传创新是逐步累积的：在空气呼吸方面，肺鱼与四足动物共同祖先已具备原始的肺样结构；在四足动物谱系中，进一步出现并扩增了与肺表面活性剂系统相关的基因，使气体交换更高效。在形态与神经系统层面，与四肢型态(包括“五指”式模式)及运动神经发育相关的顺式调控元件在登陆演化中逐步出现并功能化，原位杂交等实验验证了关键基因及调控元件的空间表达与功能效应。团队还发现，与焦虑调控相关的候选新基因在肺鱼-四足动物祖先中出现，并观察到与情绪处理相关脑区(如杏仁核)的基因表达网络在登陆过程中趋于复杂化，提示应激/情绪调控能力的强化可能有助于适应陆地环境。相关成果发表于Cell杂志。同时，该研究还在更基础的细胞代谢层面取得了突破，发现NAMPT基因家族的扩张与功能分化，为脊椎动物提供了应对水陆氧气差异的关键代谢预适应，揭示了宏观演化背后的分子能量基础。相关成果在《The FEBS Journal》发表。 2)揭示了脊椎动物登陆前的预适应过程。该团队进一步解析了多鳍鱼、匙吻鲟、弓鳍鱼与鳄雀鳝等辐鳍鱼基部物种的高质量基因组，发现硬骨鱼共同祖先已具备若干关键陆生性状的遗传雏形。比较基因组与实验验证表明，辐鳍鱼的鱼鳔与四足动物的肺为同源器官，硬骨鱼祖先已具备原始的空气呼吸能力；对空气中挥发性分子的嗅觉感受能力亦在这一进化节点出现。小鼠功能实验证实，多个与四足动物心脏发育相关的调控元件在硬骨鱼祖先中已存在并具备活性；同时，原始辐鳍鱼胸鳍的后基鳍骨与四足动物的肱骨为同源结构，表明四肢发育与骨骼运动灵活性相关的遗传基础在硬骨鱼共同祖先中已部分建立。相关成果在Cell发表。此外，团队还揭示了应对陆地全新病原体环境的关键免疫预适应。研究表明，在硬骨鱼演化早期，一个由Toll样受体等构成的稳定先天免疫核心框架便已建立，同时关键信号分子的谱系特异性演化又提供了灵活的适应性潜力。这种“保守框架下的适应性演化”模式，为脊椎动物登陆前应对未知的免疫挑战奠定了基础。相关成果在《SCIENCE CHINA Life Sciences》发表(代表作3，2019)，并在《遗传》发表综述，对相关工作进行了系统总结(代表作5)。 上述成果发表后，极大推动了对脊椎动物关键环境适应与功能趋同演化等重要进化事件领域的研究。国际著名古生物学家、美国科学院院士Neil Shubin撰写长篇评论称，这些工作“为脊椎动物水生到陆生演化的研究提供了关键的认知和长久期待的数据”。瑞典皇家科学院院士Per E.Ahlberg称赞“这些工作阐明了通过化石分析无法获得的关键演化历史，是比较基因组学分析的鼎力之作”。脊椎动物登陆的遗传机制入选“2021年中国生命科学十大科学进展”，以及“2022中国农业科学十大重大进展”。相关工作引起了国内外学术和公众媒体的广泛关注，获得《Cell》《Nature》等顶级期刊的亮点报道/专题评述，并被广泛引用。这些工作通过解析脊椎动物重大进化事件的分子机制，展示了比较基因组学研究的巨大潜力，填补了长期以来进化生物学存在的微进化和宏进化研究之间的鸿沟，为相关学科的发展提供了新的范式和视角。

①课题来源与背景：铜是机体所必需的微量元素之一，在机体生长发育、繁殖功能、免疫能力、抗氧化能力、代谢等重要生命活动中发挥着重要作用。研究表明，铜是机体细胞色素氧化酶、过氧化物歧化酶等多种酶的辅助因子，参与机体多种生理生化反应，但过量的Cu²⁺摄入会对机体产生毒害作用。据调查，甘肃境内主要江河中，受到污染和重度污染的河长高达19%，其中黄河干流主要污染物是石油类和重金属等有害物质，因该研究重金属对鱼类的影响具有重要意义。 ②研究目的与意义：通过该课题的研究活动，揭示不同水平Cu²⁺对虹鳟肝组织损伤和细胞凋亡的影响；解析虹鳟肝脏中MTs表达量与水体重金属Cu²⁺污染程度的相关性；为水环境中重金属污染的检测与监测提供新的技术手段。通过课题的实施，科研人员将得到培养，基层专业技术队伍得到锻炼，从而为开展相关影响研究贮备了优秀科研人才。 ③主要论点与论据：该研究使用不同浓度的Cu²⁺(75μg/L、150μg/L、300μg/L)对虹鳟进行了胁迫，并测定了虹鳟肝脏组织生理学变化、抗氧化生物指标以及MT2基因在Cu²⁺胁迫中的作用。具体研究结果如下：(1)随着Cu²⁺浓度的增大，肝脏组织出现静脉瘀血、正常结构受损，并产生大量的中性粒细胞和淋巴细胞。肝细胞出现不同程度的坏死和大面积空泡化，呈剂量依赖性。表明Cu²⁺对虹鳟肝脏组织结构具有损伤作用。(2)该研究发现，当虹鳟遭受不同浓度的重金属铜离子胁迫时，肝脏组织中的超氧化岐化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、乳酸脱氢酶(LDH)、丙二醛(MDA)在面对重金属的毒性胁迫和损伤发挥了重要的功能，SOD、CAT、LDH活性和MDA含量变化也反映低浓度的Cu²⁺刺激会提高肝脏抗氧化酶的活性，而高浓度的Cu²⁺对虹鳟肝脏造成了损伤，导致抗氧化酶活性降低。(3)通过对虹鳟MT2基因CDS区的克隆，并对其生物信息学和表达量进行了分析发现，虹鳟MT2氨基酸序列中半胱氨酸(Cys)含量最高，达到32.8%，与大西洋鲑的序列同源性为100%。MT2基因在虹鳟肝脏、脾脏、头肾、鳃、脑、肌肉和血液中均有表达，且在肝脏中表达量最高。在Cu²⁺胁迫后，MT2基因在肝脏、头肾、脾脏、鳃和脑中被显著诱导，在肠道中被显著抑制，且呈现一定的剂量依赖性。综上，虹鳟MT2基因在虹鳟抗Cu²⁺胁迫方面具有重要作用，MTs可以作为分子生物标志监测水生生态系统中的重金属Cu²⁺污染。 ④创见与创新：该项目主要解决的关键技术：重金属铜对水生动物的严重影响包括会减少生长和/或发育，损害代谢和神经系统，以及在极端条件下会导致死亡。越来越多的证据表明，环境中铜的浓度与鱼体肝脏中的MTs蛋白和mRNA表达量高度相关。因此，该研究以该省黄河干流分布较为广泛，对水体中污染比较敏感的虹鳟作为研究对象，研究不同水平Cu²⁺对其肝脏组织形态、抗氧化指标以及MTs表达量的影响，揭示重金属Cu²⁺对虹鳟肝脏的毒性效应，解析虹鳟肝脏中MTs表达量与水体中重金属Cu²⁺污染程度的相关性，以期为水环境中重金属污染提供新的检测与监测手段。 创新点：该研究不仅可以可了解重金属铜离子暴露下对虹鳟肝脏的毒性机制，还能为水环境中重金属污染的监测与检测提供新的手段和依据。 ⑤社会经济效益，存在的问题：该研究利用TA克隆技术获取虹鳟MT基因的CDS序列，结合RT-qPCR方法分析MT基因在虹鳟不同组织中和铜离子胁迫下不同时间点的相对表达量，以探讨虹鳟MT基因的表达量与Cu²⁺胁迫之间的相关性，结果表明MTs可以作为分子生物标志监测水生生态系统中的重金属Cu²⁺污染。存在的问题：单一的技术方法可能会因环境等因素产生较大的误差，需要采用多种方法深入研究铜胁迫下虹鳟肝脏的分子机制，并结合细胞实验进行相关验证。此外，该研究仅探讨了铜胁迫对虹鳟肝脏的影响，无法从生物整体的角度全面揭示生物学问题。下一步的研究方向应集中于通过药物或饲料添加剂等方式来缓解铜的毒性。 ⑥历年获奖情况：无。

先天性巨结肠(HSCR)是常见的先天性消化道结构畸形，主要表现为远端结肠神经节细胞的缺失，导致肠道蠕动功能障碍。肠神经系统(ENS)发育异常是HSCR的核心病理机制。该项目围绕HSCR的发病机制，以ENS发育异常为切入点，从结构缺陷、差异基因筛选及基因功能调控揭示miRNA-RET、BMP信号通路在ENS发育中的调控作用。 团队通过微阵列技术筛选HSCR病变肠管差异基因，STRING分析差异基因PPI网络，使用MCC拓扑分析算法预测和探索PPI网络中关键基因，最终确认BMP、RET、SHH等12种核心基因，表明其可能参与HSCR的发生(Luo Y，2015；Wang X，et al.2016；Li HB，et al.2018)。随后Li et al.(2016)通过患者病变结肠miRNA芯片分析，筛选出168个差异表达miRNA，靶基因富集分析显示差异miRNA显著影响RET和相关信号通路(MAPK和PI3K/AKT)，提示miRNA通过调控RET通路参与HSCR发病。在重庆市自然科学基金(cstc2020jcyj-msxmX0249、cstc2015jcyjA10080)支持下，团队进行细胞及动物实验证实miR-146b-5p、miR-142等靶向RET信号通路影响肠神经嵴干细胞(NCCs)分化、增殖及迁移，进而导致结肠神经系统发育不良。该研究首次建立HSCR的miRNA-RET信号通路互作网络，揭示表观调控在HSCR发病中的重要性。 在国家自然科学基金委重大研究计划集成项目(91519329)、面上项目(31470080)、青年项目(31201092和81200258)和科技部国家重点研发专项(2020YFA0804000)等项目的支持下，团队发现PRKX和BMP信号等在肠道形态建成过程中对肠道的旋转弯曲起着重要的调控作用(Huang et al.2014，Huang el al.2016)，并在后期发现BMP下游靶标G蛋白偶联受体aplnra/b通过Nodal/spaw信号通路调控肠道等形态建成(Zhu et al.2019)，揭示BMP信号通路对调控肠道神经网络建成赖以形成的结构基础正常发生中的作用。在研究BMP信号通路特异性调控肠道神经发育的过程中，胚胎发育早期BMP信号通路相关因子Bptf通过TGF-β/Smad2介导核小体重塑调节wnt8a表达，从而调控神经发育过程中的后部化(Neural posteriorization)(Ma et al.，2015)。在斑马鱼胚胎发育第2天后，BMP2b调节斑马鱼迷走神经细胞的增殖、迁移和分化，且BMP2b是肠平滑肌发育所必需的(Huang et al.2019)。深入发现BMP2b调节肠内胶质细胞系源性GDNF的表达，GDNF介导BMP2b调控的调节动物模型ENS的发育(Huang et al.2019)。此外，还发现Mynn与细胞核中的Smad蛋白相互作用，从而破坏Smad蛋白与磷酸酶Ppm1a的联系，最终这种相互作用阻止Smad去磷酸化，从而影响BMP信号的平衡来调控神经脊来源组织鳃弓和肠道神经的发育(Yang et al.2022)。总之，团队系统研究BMP信号在肠道结构发生和NCCs分化、增殖及迁移中的作用，揭示BMP信号通路紊乱导致的ENS发育异常是HSCR的重要发病基础。 该项目揭示miRNA-RET、BMP信号通路在ENS发育和HSCR发病中的关键作用，丰富ENS发育调控的理论体系，为HSCR的病因学研究提供新的理论依据。此外，研究成果为HSCR的早期诊断和治疗提供潜在的治疗靶点，具有重要的临床应用前景。 团队相关成果已在权威期刊上发表，包括《Front Cell Neurosci》、《Int J Biol Sci》、《J Neurosci》等，累计被引用次数超100次，显示出较高的学术影响力。此外，国际同行对项目研究成果给予高度评价，认为该研究“为肠神经系统发育的分子机制提供了新的见解”(引自《Frontiers in Cell and Developmental Biology》评述)，“揭示了miRNA在HSCR中的重要作用”(引自《PLoS One》评述)。

一.课题来源与背景：为了贯彻落实2020年党中央1号文件作出的“推进水产绿色健康养殖”重要部署、十部委联合印发的《关于加快推进水产养殖业绿色发展的若干意见》、农业农村部印发的自2020年起实施水产绿色健康养殖“五大行动”的工作要求；2019年6月定西、福州两市市委书记做出的“关于帮扶定西渔业发展，填补定西设施渔业空白”的批示，2020年定西市渔业技术推广站申报“民生科技专题-东西部协作专题”《温室高密度水循环生态养殖技术集成研发》项目。项目经甘肃省科学技术厅于2021年1月5日《关于下达2020年度第九批省级科技计划(技术创新引导计划)项目的通知》(甘科技〔2021〕3号)文件下达实施。该项目以绿色发展理念为导向，以优质高效、生态安全为标准，研发温室高密度水循环生态养殖集成技术，打造可复制、可推广的技术模式样板，辐射带动生态健康养殖技术模式广泛应用，助力水产养殖业绿色发展。 二.技术原理及性能指标：该项目采取塑料温室、水循环养殖、鱼菜共生三结合模式，通过水处理系统除去养殖水体中的残饵粪便、氨氮、亚硝酸盐、二氧化碳等废弃物，再经过消毒、增氧、调温等处理后重新输回养殖池，所产生的污水用于蔬菜种植的生态养殖过程，即提高水资源的利用率、养殖规模效益、食品安全、生态安全，又省去污水处理设施投资，杜绝环境污染，并增加一项绿色蔬菜收入。温室养殖又能阻断来自自然界如细菌、虫类、病毒等危害因子影响，减少病虫害的发生。 主要指标情况：1.形成“温室高密度水循环养殖+鱼菜共生”养殖模式技术，引进加州鲈鱼3.5cm～4cm1.0万尾、5cm～6cm0.4万尾，开展温室循环水养殖，培育70天，体重达到50g～60g、70g～90g，成活率分别达到82%、83%；养至体重560g以上，成活率为96%，单产86.6kg/m²，节水率96%，尾水利用率100%；2.项目试验示范面积54m²，推广面积90m²，项目总产值78万元；3.获授权实用新型专利1件，发表论文1篇，培训人员150人次、就业12人。 三.技术的创造性与先进性：经查新，项目中“水循环＋制氧＋曝气＋预热”的配套技术国内未见相同报道；应用72m²池塘循环养殖尾水可以种植400m²蔬菜的种植技术国内未见相同报道。 加州鲈是生长较快的大型鱼类，国内养殖情况是60～70日龄鱼体长可达到14.5cm～16cm，体重可达40g～50g，在条件适宜地区当年鱼苗经人工养殖可达到0.5kg～0.75kg的上市规格。该项目实施“温室+水循环系统+预热”模式养殖，当年0.54kg～0.6kg的上市规格，达到了国内先进水平。 四.技术的成熟程度，适用范围和安全性：技术成熟程度：该项目实施地点甘肃沁泽园养殖农民专业合作社，现有节能减排循环水养鱼温棚6座，建设水泥池96个，配套水循环处理系统、制氧系统设施设备，主要开展名特优鱼类循环水养殖和鱼菜共生生态养殖。项目组共11人，其中农业技术推广研究员1人、正高级职称1人，副高级职称5人，技术员1人。项目主持人王晓琴，农业技术推广研究员，一直从事水产技术推广、渔政管理和资源环境保护工作，累计荣获国家、省、市奖励20余项。以上为项目的顺利完成和推广应用提供了强有力的技术和人才支撑。 适用范围和安全性：温室高密度水循环养殖+鱼菜共生养殖模式在全国范围内均能推广应用，尤其在西北高寒地区及干旱缺水地区，能够解决温度低、水资源贫乏等不利因素的影响。该项目模式由温室、循环系统、鱼菜系统三部分组成，温室可以避免自然季候温度变化影响，又能减少了如细菌、虫类、病毒等自然界因子危害。养殖尾水用于种植立体蔬菜，实现了节能减排和环境污染，又增加了经济收入。没有使用鲜活饲料，实现了水产养殖绿色高质量发展。使用中药材预防提高了鱼体免疫能力，实现了科学防控和零用药，确保生态环境安全和水产品质量安全。 五.应用情况及存在的问题：成果转化应用、产业化情况：温室高密度水循环养殖+鱼菜共生”养殖模式，由温室、循环系统、鱼菜系统三部分组成，温室可以避免自然季候温度变化影响，又能减少了如细菌、虫类、病毒等自然界因子危害。尾水种植蔬菜从而省去了尾水处理设施投资，杜绝了环境污染，完成了养殖尾水充分利用的鱼菜共生循环，水资源利用率达到100%，节水率达到96%，实现节能减排、高产出、高收入的目的。 该技术在全国范围内均能推广应用，尤其在西北高寒地区及干旱缺水地区，能够解决温度低、水资源贫乏等不利因素的影响，如果能够大面积推广该技术，就能够缓解该区域对加州鲈产品的需求矛盾，满足周边市场长期稳定供给，又能提高养殖渔民的收入。 该项目存在的问题：一是专业人才缺失，缺乏循环水养殖专业毕业生和技术人员，导致设备没有能够发挥其原本能力。二是进口设备操作难度大，设计和操作复杂，不适合国情。三是建造成本过高，没有金额服务配套，售价也较昂贵，在没有银行或者信用社进行贷款的情况下，养殖户很难大面积使用循环水养殖设备。四是“温室高密度水循环养殖+鱼菜共生”养殖模式前期投入成本相对较高，要大面积推广循环水养殖，需要在两个方向上努力，一是开发更符合国情的设备，二是开发配套的养殖技术服务。 六.历年获奖情况：无。

1.研究意义：鳃耳肾综合征(branchio-oto-renal　syndrome，BOR)为常染色体显性遗传性疾病，外显率接近100%。主要临床表现有鳃裂发育异常、耳前瘘管、听力损失以及肾脏疾病。虽然该病在新生儿中发病率为1/40000，但是在重度及极重度聋儿中的发病率为2%。 由于遗传和表型多样性，鳃耳肾综合征容易漏诊或误诊，很容易单纯性诊断为耳前瘘管，而忽略了对综合征性耳聋的诊断。鳃耳肾综合征具有较高的外显率，但由于遗传异质性和不同基因突变的表型谱，以及婴幼儿受语言及言语能力的影响，许多鳃耳肾综合征患者被误诊或延迟诊断。因此对鳃耳肾综合征的基因检测及蛋白组表达进一步研究意义重大。 甘肃省乃至西北地区尚无其他鳃耳肾综合征相关报导。课题组在甘肃省发现了一个3代21人家系，6名患者具有鳃耳肾综合征相关症状，系谱分析符合常染色体显性遗传特征。 2.项目的研究内容.研究目标： 该项目研究内容： (1)己获取的家系资料的基础上，进一步获取更详尽的临床资料，了解所有患者听力下降的程度及耳聋表型。 (2)Sanger测序验证：进行家系成员验证，如出现表型和基因型共分离时即为高度可疑的致聋基因。 (3)利用致聋基因敲除果斑马鱼模型观察听觉系统发育的形态学变化利用构建的斑马鱼模型检测突变斑马鱼模型的耳蜗整体结构及内、外毛细胞的功能，阐明聋病基因的主要生理机能及致聋机制。 该项目研究目标：研究该BOR家系致病基因位点在听觉生理中的作用及变异体导致听力损失的分子机制和功能影响，为阐明遗传性耳聋的致病机制提供新的证据。 3.主要论点与论据： 1)EYA1 c.1075_1077delinsAT突变是中国BOS家族的致病变异：在该研究中，课题组收集到一个常染色体显性遗传性听力下降伴第二鳃裂异常的家系，共3代6人，4个患者。所有研究参与者都签署知情同意书，18岁以下受试者获得父母的知情同意。 先证者3岁，主因新生儿听力筛查未通过，前来该院门诊。查体见：双侧耳廓畸形，双耳前瘘管、外耳及耳道未见明显异常，双侧鼓膜正常。双侧耳前瘘管，左侧颈部胸锁乳突肌前缘可见瘘口，有无色粘液分泌，周围皮肤无红肿。听力学检查提示：声导抗：双耳B型曲线；DPOAE双耳未引出；ABRs)：骨导ABR双耳听阈25dBnHL；气导ABR检查提示左耳75dBnHL，右耳65dBnHL，双耳骨气导差约40-50dBnHL，行为测听结果与ABR检查相符。听力学检查显示双侧混合型听力损失。颞骨CT显示双侧中耳异常，耳蜗发育不全。肾脏B超未见明显异常。根据先证者病史资料、临床表现、听力学检查以及体格检查及影像学资料，符合BOS的三个主要常见表型特征。家族史显示先证者的3个亲属有类似表现。 取先证者及其父母外周血，行下一代靶向测序发现：EYA1基因(NM_000503)中存在一个新的移码突变c.1075_1077delinsAT(p.G359fs)。进一步采集家系中其他亲属血样，行Sanger测序验证发现，其祖母、大伯和父亲具有相同的突变，但其祖父和母亲具有野生型EYA1，提示该突变在家系中共分离，另外，在充分知情告知的情况下，对建立的聋病资源库内的家系外100例听力正常、无血缘关系的听力正常人进行应基因位点验证，均未发现该突变。 2)构建实验模式动物eya1斑马鱼模型：购置根据目的基因eya1的mRNA设计的由Gene Tools公司生产吗咻代寡聚核甘酸(Morpholino，MO)试剂。将MO-ATG试剂在显微镜下注射入斑马鱼胚胎后构建eya1基因敲低的斑马鱼模型，提取不同发育期的斑马鱼DNA后进行PCR反应扩增目的片段。结果显示，注射了MO-ATG试剂的斑马鱼胚胎自10dpf期开始目的片段的条带明显变弱。随着发育的推迟，mRNA的相对表达量呈明显上升的趋势，说明体内的吗嘛代寡核酸试剂随着胚胎发育被逐渐降解，而由其造成的异常表型也逐渐被体内正常的mRNA表达所矫正，这也进一步说明了已经成功构建了eya1基因敲低的MO斑马鱼模型。 侧线神经丘系统是斑马鱼特有的一个听力器官，斑马鱼可以通过其感知水流、气压等的变化，还可以躲避猎物的追捕。FM1-43FX活体染料可以标记有功能的毛细胞，该研究中随机挑选48hp f-120hpf发育期间各一定数量的不同基因型斑马鱼进行FM1-43FX活体染色，在显微镜下观察并对腹部侧线神经丘的数量进行了统计分析。结果提示eya1基因的缺失导致腹部侧线神经丘数量的减少。 总之，EYA1 c.1075_1077delinsAT突变是中国BOS家族的致病变异，尽管其外显率在患者中存在差异。由于遗传和表型多样性，因此对BOR综合征的基因检测及蛋白组表达进一步研究意义重大。 4.创见与创新：根据该项目的研究结果，为耳科医生明确BOR患者的诊断致病原因提供了重要的诊断和咨询的方法，并对对家系的患者及家属进行该病的遗传方式讲解，家系成员经三代试管婴儿技术顺利怀孕，后期将进一步跟进新生儿听力及基因筛查等方面知识的宣讲。 5.社会效益：随着公共卫生条件的改善及遗传性致病因素检出率的提高，由环境因素所致的耳聋患者比例相对下降，遗传因素致聋所占比例相对增加，因此，遗传性病因的检测发现对耳聋的防治至关重要。通过基因筛查和诊断明确遗传风险及耳聋分子病因，有助于阻断遗传性耳聋在家系内的垂直传递，是耳聋防控的有效手段。在明确耳聋患者的遗传性致病因素基础上，通过遗传咨询和婚育指导，借助于产前诊断和胚胎植入前诊断等技术，可减少聋儿出生。 6.历年获奖情况：无。 7.成果简介：该研究发表论文2篇。

①课题来源与背景：该项目来源于甘肃省科学技术厅，计划类别为甘肃省技术创新引导计划，项目编号21CX6NP223。甘肃省近年来中药材种植面积达460余万亩，年产量约120万吨，是甘肃农业特色产业的六大支柱之一。甘肃当地中药材初加工时产生的边角料(约为总量15%)大多被当作柴烧或弃置沟渠，不但造成中药材资源巨大浪费，还带来农村面源污染。结合中国正在大力实施推广的畜禽水产动物“无抗”养殖政策，项目组巧妙地提出高值化利用中药材初加工产生的边角料，研发生产适宜于畜禽水产养殖用中药动保产品，将高效助力津甘两地“无抗”养殖的推广落实，推动养殖业绿色发展，联农带农前景广阔，助力两地乡村振兴。 ②技术原理及性能指标：依托中药相生相克原理和鱼虾常见疾病特征，采用生理生化及分子生物学实验揭示了黄芪多糖、连翘脂素拮抗生物学毒素并高效保护鱼虾肝胰腺作用机理基础上，项目组研发出“肝肠健(金五黄)”、“免疫宝”两种新型中药预混合饲料，并在华北及西北地区养殖鱼虾肝胰腺疾病防控中示范应用效果显著。 ③技术的创造性与先进性：肝肠健可高效防控对虾弧菌感染诱发偷死等疾病，结合养殖池塘改底，可以在4天时间高效防治由弧菌诱发的对虾偷死症；肝肠健可显著提高甘肃虹鳟T-AOC、SOD、GSH-PX、CAT等抗氧化酶活性，进而提高其免疫力，防控病毒性疾病。在杂交鲟饲料中添加1%的免疫宝对杂交鲟抗氧化、非特异性免疫功能、肝功能和消化酶活性均有促进作用。 ④技术的成熟程度，适用范围和安全性：技术成熟度较高，处于国内领先水平，项目组研制的配合饲料已应用于养殖生产，取得了较好的经济、社会和生态效益。首先挖掘适宜于生产水产饲料添加剂的特色中药材资源，随后开发基于当地特色中药材资源的水产饲料添加剂，并建立低成本、高效率的水产饲料添加剂生产技术，同时培养企业研发力量，集成建立起完善甘南州卓尼县水产用中药材饲料添加剂生产技术体系。 ⑤应用情况及存在的问题：已基于甘南州中药材加工副产物生产中药材饲料添加剂达40吨，销售额160万元。高值化利用中药材加工副产物(或采收废弃物)260吨；在京津冀地区鲫鱼、鲈鱼等养殖中示范应用达1200亩，在西北地区虹鳟、金鳟等冷水鱼养殖中示范应用已达320亩；在京津冀地区南美白对虾、斑节对虾等养殖中示范应用达3100亩。 ⑥历年获奖情况：2022年获得天津市科学技术二等奖。

1.项目来源与背景：项目针对酒泉市冷水性鱼类养殖苗种培育成活率低、集约化水平不高、养殖装备落后、病害防治不规范、养殖对象单一等制约产业健康发展的问题，在杂交鲟鱼苗生物饵料培养、冷水性鱼类(鲟鱼、虹鳟等)苗种孵化和培育、鲟鱼细菌性疾病精准防治和冷水性鱼类养殖新对象开发等方面进行技术攻关和技术集成，建立冷水性鱼类养殖精准管理技术体系并进行示范推广。 项目由甘肃省科技厅于2020年立项实施。 2.技术原理及性能指标：项目通过对鲟鱼清洁高效无公害生产技术创新与研究、虹鳟清洁高效养殖关键技术研究，在运输、孵化、设施和清洁化等高效生产技术方面进行集成与创新，进而提高鲟鱼苗转食成活率，提升苗种孵化率；有效控制疾病发病程度，实现清洁高效养殖，达到经济效益和环境效益相协调的目的。 性能指标： (1)鲟鱼苗(5cm)培育成活率95%。 (2)减少药物使用量50%。 (3)节省饲料成本10%以上。 (4)形成鲟鱼鱼苗培育研究报告1份。 (5)开发或者引进培育名优水产品种1-2个。 (6)集成技术推广养殖户3-5户，使示范户鱼苗培育成活率提高30%，养殖产量提高25%。 3.技术的创造性与先进性： (1)项目对鲟鱼养殖技术进行了创新与研究，创新了鲟鱼活体饵料快速生产及鱼苗转口技术，成功研究出丝蚯蚓规模化快速培养技术。开展鲟鱼低价高优配合饲料开发，按照鲟鱼鱼种、成鱼、亲鱼等不同阶段的营养需求参数，配制或选择营养均衡、粒径适口的全价颗粒饲料。建立了基于病原培养的药敏试验的疾病快速诊断和精准防治技术；创新开展水库坝后无公害鲟鱼养殖技术示范。 (2)项目首次对虹鳟清洁高效养殖关键技术研究，通过控制流速、减小放养密度，挑除死卵、规范用药等技术，控制水霉病发病程度，提高鱼苗孵化率；鱼苗、成鱼投喂策略进一步优化，根据虹鳟鱼种、成鱼等不同阶段的营养需求，评估优化投喂时间和频次，减少饵料、药品投放，实现低碳排放、清洁高效养殖；研发了碳纳米管载药技术，利用碳纳米管载抗病毒药物技术，通过浸泡鱼苗，针对传染性造血器官坏死病毒(IHNV)进行预防；自制或采购虹鳟养殖常见传染性疾病疫苗，采用浸泡免疫的方法预防常见疾病发生。研发了封闭式无毒麻醉活鱼运输技术，采用罐装封闭式活鱼运输车，探讨虹鳟活鱼运输过程中对水温、时间、密度等的技术要求。 (3)项目归纳出了河鲈清洁高效养殖技术，成功引种和人工繁殖了河鲈，研制出了河鲈鱼苗生物饵料(开口饵料和饲料鱼)培育技术和轮虫半连续培养技术，实现了河鲈苗种精准培育。 4.技术的成熟程度，适用范围和安全性：酒泉市冷水性鱼类高效清洁生产关键技术以在酒泉市月亮湖亚冷水鱼养殖专业合作社示范应用3年，技术成熟稳定，可在广大北方地区及南方山区养殖鲟鱼、虹鳟和河鲈的地区广泛推广。 5.应用情况及存在的问题：现已建成冷水鱼繁育中心1200平方米、设施温棚4200平方米、设施流水冷水鱼养殖基地8900平方米，其中肃州区花园水库坝后冷水鱼养殖是全省养殖规模最大的设施流水冷水鱼养殖场，主要开展名优鲟鱼、虹鳟鱼鱼苗培育、商品鱼养殖与销售及名优冷水渔产、供、销一体化经营。年繁育鲟鱼苗种50万尾、虹鳟鱼苗60万尾，年生产名优鲟鱼产品120吨。 存在问题：(1)开展技术创新，通过研究鲟鱼、虹鳟鱼养殖技术，建立现代化养殖基地，充分利用该市渔业资源，促进产业发展。(2)加强从业人员技术培训，提升人员的养殖技术和生产管理水平，开展冷水性鱼类养殖技术培训，提升养殖户养殖水平。 6.历年获奖情况：无。 7.成果简介：该研究以酒泉地区冷水鱼类优越的养殖条件为出发点，结合冷水鱼类产业发展的实际情况和公司发展特点，通过鲟鱼和虹鳟鱼高效养殖技术的试验，确定了鲟鱼、虹鳟鱼的最佳养殖方法和不同开口料对其生长的影响，并开展了冷水性鱼类疾病一体化防治的研究。

海藻是中国重要的海洋生物资源，福建省海藻养殖和加工产量均居全国首位。海藻多糖，如膳食纤维、凝胶多糖和活性多糖，广泛应用于食品和生物医药领域，但存在调节消化代谢的营养功效及其分子机制不明确、营养功效与应用性能不协调、生产装备与大宗营养功能产品缺乏等共性瓶颈问题，制约了海藻多糖高质化利用与产业发展。该成果以江蓠、麒麟菜、紫菜、红毛藻、海带等原料为对象，研究海藻多糖营养提升的理论基础、加工关键技术、生产装备与高质化产品，取得系列创新成果： （1）阐明海藻多糖调节消化代谢的营养功效及其分子机制，奠定海藻多糖高质化利用的营养学理论基础：系统解析了海藻膳食纤维、海藻凝胶多糖（琼脂、卡拉胶）、海藻活性多糖（紫菜多糖、红毛藻多糖、海带岩藻聚糖）的特征结构和营养功效；阐明了超高压、发酵等处理调控海藻多糖分子量、活性基团，以及促进血糖血脂平衡、肠道菌群和免疫稳态的作用，率先揭示了改性红藻多糖和岩藻聚糖特异性促进A.muciniphila等益生菌生长代谢进而增强营养功效的分子机制。加拿大化学研究院院士Arun S. Mujumdar充分肯定了该成果中海藻多糖营养功效的应用前景。 （2）研创海藻多糖营养功效及应用特性协同提升的加工技术，突破其营养功能产品难以大宗应用的技术瓶颈：创建了海藻膳食纤维风味与功能提升的生物发酵技术，使产品腥味降低80%、胆汁酸结合能力提高36%；基于精准过程控制与智能算法，创制了海藻多糖质量精准控制智能生产技术；研发海藻多糖螺杆挤压、酶解发酵、复配协同、超高压处理等加工技术，实现其调控血糖血脂平衡、肠道菌群和免疫稳态等营养功效与凝胶强度、持水性等应用特性协同提升；经改性海藻活性多糖干预后，高脂小鼠血糖血脂水平降低42%、细胞免疫活性提高60%。经朱蓓薇院士等专家评审鉴定了新技术3项、新工艺1项；国家粮食与物资储备局科学研究院首席科学家谭斌高度肯定了该成果技术创新的优势。 （3）创新海藻多糖高质化加工装备及新产品，引领海藻多糖营养功能产品高效生产及大宗应用产业发展：创制高效的海藻发酵装置、凝胶多糖加工检测装备、活性多糖浸提分离装置，运用发酵酶解、物理改性及复配加工等技术，研发生产具有维持血糖血脂健康水平、调节肠道菌群和增强免疫力的海藻多糖及其下游加工产品10多种，包括具有显著消化代谢调节功效及优良应用特性（风味、持水性、凝胶性质）的海藻膳食纤维、凝胶多糖和活性多糖产品，以及海藻多糖肉肠、鱼糜制品、面条、软糖、果冻、烘焙食品与乳制品等下游加工产品，相关产品获得国家制造业单项冠军、福建省单项产品冠军奖等市场创新业绩。 该成果授权专利14件（发明专利11件）；发表论文34篇（SCI/EI收录25篇）；制订福建省地方标准1项和企业标准5项；在13家企业推广应用，近3年新增产值超过44亿元，引领中国海藻多糖及其下游产业高质量发展，对贯彻海洋强国和健康中国2030战略具有重要意义。

疼痛是最为常见的临床症状，严重影响生活质量，有时比死亡更令人畏惧，然而疼痛阻断技术是临床医学的短板，也是卫生健康领域的重大挑战性课题。在过去的10多年间，研究团队致力于神经抗体产生机制及其抗炎、镇痛应用研究，并在标志物、新型靶向技术、多功能抗炎碳量子点、抗体研发和应用上进行系统攻关。 历经13年，在3项国家自然科学基金的连续资助下，采用多组学整合策略，成功定位两个神经免疫相关基因（神经肽CGRP和胰蛋白酶原PRSS1）。在无痛性黄疸的自身免疫性胰腺炎和IgG4相关性疾病患者的占位性病变中发现，B细胞向浆细胞的分化过程中，存在向神经转移的现象（嗜神经性富集），并呈“洋葱皮样”神经炎病理征。为何免疫细胞嗜神经、神经炎，患者反而不痛，其内在机制是什么？通过空间转录组测序发现病变局部的神经肽CGRP稳态失衡或胰蛋白酶原异位激活，降低或失去对炎症细胞的抑制作用，导致浆细胞嗜神经性富集并以神经为抗原产生疼痛“封闭性抗体”，经筛查、鉴定为神经细胞外基质IV型胶原抗体（ACIVAbs）；接着以猴胰腺、猴神经和猴脑组织为基质，结合猴小肠辅助判读，将抗体锚定到髓鞘相关糖蛋白（MAG）抗原上，抗体类型为IgM、IgG和IgG4；以分子模拟理论为指引，最终将产生抗体的抗原结构域精准定位到Neu5Ac-a2,3-Gal-b1,3-GalNAc片段。基于此，建立了全新神经肽CGRP药物递送系统、胰蛋白酶原基因快速分型定量检测平台、“一步法”合成新型抗炎碳量子点等技术，实现了靶向神经和血管，展现出良好的生物兼容性、靶向性和抗炎、镇痛效果。系列研究为体外量产、临床级别的疼痛封闭抗体和靶向抗炎的原研药奠定坚实基础。 研究总结提出以自身免疫性胰腺炎为代表的IgG4相关性疾病是一种神经免疫综合征。在《胰蛋白酶原基因及胰腺炎遗传易感性研究》、《胰腺疾病基础及其筛查新技术研究》和《胰腺恶性肿瘤和代谢疾病的系列研究》获得2009、2014和2020年度福建省科技奖之后，核心成员继续密切合作，系列研究再次在Cell Death Dis、Carbon等主流期刊发表17篇论著，其中16篇被SCI收录，1篇中华检验医学杂志。被Bioactive Materials等权威期刊正面引用超过200篇次，单篇最高被引83次，获得软件著作权一项。协助建成国家临床重点专科（病理学建设项目），省临床重点专科。主要完成人，2人获评福建省高校杰出青年科研人才，获得国际研究化学奖、清华大学优秀海报、省儿童医院卓越人才、莆田学院青年拔尖人才等。系列研究从临床到分子水平再回归临床验证，形成严密的研究理论和实践体系。研究结果得到国内外同行的高度认可，被省内外多家综合三甲医院证实神经抗体的临床实用性；被浙江省医学遗传重点实验室、神舞科技等机构应用脑机接口、微流控监测斑马鱼等模型，证明新型抗体具有良好的靶向性和镇痛效果，实现了原始创新和解决真问题。

多能性干细胞在治疗动物机体组织损伤、遗传病及退行性疾病等方面展现出巨大潜力。成体细胞逆向分化为多能性干细胞（iPS）的实验方法为多能干细胞的获取开辟了新途径，然而，尚存在诱导效率低、安全性差、表观遗传异常、调控机制不清楚与临床前关键技术等难题，限制了广泛应用。该项目通过十余年系统性研究，创新性研发了鱼卵母细胞提取物诱导体细胞重编程的新方法，科学解析了Smad-TGF-β/BMP信号通路的时序性调控机制，创建了体细胞跨物种多功能细胞转化技术体系，为再生医学提供了理论突破和技术支撑。取得如下创新性成果： 1.创建高效安全的体细胞重编程技术体系创新性地研发了一种基于鱼卵母细胞提取物的体细胞重编程新方法，通过特异性激活内源性多能性核心调控网络，并稳定维持基因组印记的表观遗传状态，成功诱导出具有完整多向分化潜能的诱导性多能干细胞（iMS）。该技术体系克服了传统重编程方法效率低、表观遗传异常等问题，使成体细胞重编程效率显著提高，为再生医学和细胞治疗提供了更安全、高效的新技术。 2.阐明Smad6-TGF-β/BMP信号通路动态调控重编程的分子机制首次发现鱼卵母细胞提取物诱导体细胞重编程进程中，TGF-β/BMP信号通路呈现"先激活后抑制"的时序性变化规律。过表达Smad6可有效抑制TGF-β/BMP信号通路并促进重编程，敲减Smad6则导致信号通路激活并抑制重编程，并发现Smad6通过阻断Smad1/2/3/5/8的磷酸化级联反应，解除其对多能性核心基因网络的转录抑制，从而启动细胞重编程。该机制为深入理解细胞命运转变的分子调控网络提供了重要的理论依据。 3.建立了诱导性多能干细胞跨物种多功能细胞转化技术体系首次建立从啮齿类到非人灵长类的体细胞跨物种研究体系，利用iMS细胞在小鼠辐射损伤模型、犬/兔骨缺损模型、孕猴及衰老猴模型中，iMS成功分化为CD34+造血干细胞并重建造血系统、实现了骨缺损的功能性修复、可分化为具有代谢功能的功能性肝细胞并展现出显著的抗衰老效应。该技术体系解决了细胞来源、免疫兼容性和功能整合等临床转化关键难题，为临床转化奠定了坚实的基础。 该项目实施期间承担国家自然科学基金等8项课题，发表论文29篇，其中SCI19篇（一区2篇、二区7篇），累计影响因子85.37、他引168次；授权发明专利4项；主编出版专著1部；培养博士后及博硕士研究生25人；支撑“干细胞与免疫细胞生物医药技术国家地方联合工程研究中心”、“云南省干细胞与再生医学重点实验室”和省创新团队的建设。项目成果为再生医学提供了原创性理论基础和临床转化路径。